Gènes tumorauxDescripteur MeSH

N3-AUTOINDEXEE
Développement d'outils biostatisques et bioinformatiques de prédiction et d'analyse des défauts de l'épissage : application aux gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire
http://www.theses.fr/2019NORMC418
L’analyse des défauts d’épissage est particulièrement complexe. Outre la diversité des transcrits présents à l’état physiologique, les variations nucléotidiques peuvent induire des modifications hétéroclites de l’épissage. Ces variations, appelées variants splicéogéniques, et leur impact au niveau de l’épissage, sont à même de modifier plus ou moins sévèrement le phénotype de l’individu.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à trois grands aspects de l’étude des défauts de l’épissage : (i) la prédiction de ces défauts d’épissage, (ii) l’analyse des données de RNA-seq et (iii) le rôle de l’épissage dans l’interprétation de la pathogénicité d’un variant pour la prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire (syndrome HBOC).Nous avons optimisé les recommandations en vigueur pour identifier les variants splicéogéniques au sein des séquences consensus des sites d’épissage. Ce travail a conduit à la publication d’un nouvel outil SPiCE (Splicing Prediction in Consensus Elements), développé sur 395 variants. SPiCE a le potentiel d’être une aide à la décision pour guider les généticiens vers ces variants splicéogéniques, grâce à une exactitude de 94.4 %. Puis, nous avons comparé les outils de prédiction des points de branchement. Pour cela, une collection sans précédente de 120 variants avec leurs études ARN a été établi dans la région des points de branchements. Nous avons ainsi révélé que ces outils de prédictions sont aptes à prioriser les variants pour des études ARN dans ces régions jusque-là peu étudiées. Pour étendre les prédictions des variants splicéogéniques au-delà d’un motif spécifique, nous avons construit l’outil SPiP (Splicing Prediction Pipeline). SPiP utilise un ensemble d’outils pour prédire un défaut d’épissage quel que soit la position du variant. Ainsi, SPiP peut ainsi s’adresser à la diversité des défauts d’épissage avec une exactitude de 80.21 %, sur une collection de 2 784 variants.Les données issues du RNA-seq sont complexes à analyser, car il existe peu d’outils pour annoter finement les épissages alternatifs. Aussi nous avons publié l’outil SpliceLauncher. Cet outil permet de déterminer une grande diversité de jonctions d’épissage, indépendamment des systèmes RNA-seq utilisés. Cet outil renvoie aussi les résultats sous formes graphiques pour faciliter leur interprétation.Puis nous avons évalué le rôle de l’épissage alternative dans l’interprétation à usage clinique d’un variant. Le gène PALB2, impliqué dans le syndrome HBOC, a été utilisé comme modèle d’étude. Nous avons ainsi démontré que l’épissage alternatif de PALB2 est apte à remettre en cause la pathogénicité de certains variants. La collecte de données fonctionnelles et cliniques sont donc nécessaires pour conclure sur leur pathogénicité.Nos travaux illustrent ainsi l’importance de la caractérisation et de l’interprétation des modifications de l’épissage pour répondre aux défis présents et futurs du diagnostic moléculaire en génétique.
2019
theses.fr
France
thèse ou mémoire
attention
gènes tumoraux
biologie informatique
Gènes
Applications
Applications
ovaire
région mammaire
Bioinformatique
Prédisposition aux maladies
Applications
outil
gènes

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N3-AUTOINDEXEE
Les variants de signification indéterminée des gènes de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire : enquête concernant les pratiques des gynécologues et des généticiens
https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02307661
Introduction : Le dépistage génétique fait actuellement partie de la pratique clinique courante. Certains variants retrouvés présentent une pathogénicité inconnue, et sont appelés « variants de signification indéterminée » (VUS). Ils représentent jusqu’à 10-15% des altérations de BRCA1/2. L’objectif de notre étude était d’évaluer la façon dont les gynécologues interprètent le dépistage d’un VUS portant sur un gène de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire. Matériel et méthodes : 477 gynécologues, et 319 généticiens ou conseillers en génétique ont été invités à répondre à un questionnaire en ligne d’avril à juillet 2019. Résultats : En ce qui concerne le questionnaire diffusé aux gynécologues 50 personnes ont répondu et concernant celui des généticiens 55 personnes. A propos des VUS : la majorité des gynécologues déclarent connaitre leur existence (84 %, n 42) et donnent une information correcte (84 %, n 42). Concernant la surveillance sénologique, évaluée par deux cas cliniques courts : seul 6 % (n 3) et 12 % (n 6) des répondants ont conseillé une surveillance jugée comme adéquate. Concernant une éventuelle chirurgie prophylactique les gynécologues sont plus interventionnistes que les généticiens en présence d’un VUS. Conclusion : La prise en charge préconisée par les gynécologues aux patientes porteuses de VUS est hétérogène, tant pour la surveillance que pour les chirurgies prophylactiques du cancer du sein et de l’ovaire. Ces données viennent encourager la pluridisciplinarité et la poursuite des efforts de formation dans un domaine où les connaissances évoluent très rapidement.
2019
DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance
France
thèse ou mémoire
Ovaire
gènes tumoraux
cancer
Pratique
Cancer du sein
tumeurs du sein
Gènes de cancer
enquêteur
tumeur maligne, sai
Cancer de l'ovaire
gynécologue
tumeurs de l'ovaire
Cancer du sein
Prédisposition aux maladies
collecte de données

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