N3-AUTOINDEXEE Maladie de Whipple https://www.medg.fr/maladie-de-whipple 2018 MedG - petite Encyclopédie Médicale pour professionnels de santé France matériel enseignement information scientifique et technique maladie de whipple maladie de Whipple Maladie Maladies granulomatose lipophagique intestinale
--- N3-AUTOINDEXEE Identification et caractérisation moléculaire de la première étiologie génétique responsable
de la maladie de Whipple chez l’homme http://www.theses.fr/2017USPCB057 La maladie de Whipple (MW) est une maladie infectieuse rare, sévère et chronique qui
ne touche qu’une minorité d’individus infectés par Tropheryma whipplei (T. whipplei).
Le portage chronique et asymptomatique de T. whipplei est moins rare. La pathogénie
de la MW reste largement inconnue. Par une approche génétique combinant une analyse
de liaison du génome entier et le séquençage de l’ensemble des exons, nous avons testé
l’hypothèse d’une prédisposition génétique à la MW. Nous avons étudié une famille
multiplexe comprenant quatre patients atteints de la MW mais n’ayant pas d’autres
pathologies associées et cinq porteurs asymptomatiques de T. whipplei, pour laquelle
nous avons envisagé un modèle autosomique dominant (AD) avec une pénétrance incomplète
liée à l’âge. Nous avons montré que la mutation c.292 C>T (p.R98W) dans le gène
IRF4 était le seul variant hétérozygote très rare et non-synonyme commun aux quatre
patients. Chez la souris, le gène Irf4 est un facteur de transcription qui joue un
rôle pléiotrope dans l’immunité. La caractérisation moléculaire de l’allèle muté a
montré un effet délétère par un mécanisme d’haplo-insuffisance pour la fonction de
facteur de transcription de la protéine. Une augmentation de la localisation cytoplasmique
de la protéine a également été observée. De plus, le défaut IRF4 étudié confère une
réponse transcriptomique distincte dans les leucocytes stimulés par le BCG ou T. whipplei.
En conclusion, nous avons identifié la première étiologie génétique associée à la
MW. Le mode d’hérédité est AD avec une pénétrance incomplète, le portage chronique
précédant probablement la MW de plusieurs décennies chez les individus hétérozygotes
infectés par T. whipplei. Ces travaux permettront de mieux comprendre la pathogénie
de la MW, de mieux définir les mécanismes de l’immunité contre T. whipplei et de pouvoir
offrir un diagnostic moléculaire et génétique adapté aux familles. 2017 theses.fr France thèse ou mémoire identification psychologique Homme Maladies maladie de whipple Homme Homme Homme biologie moléculaire Homme humains maladies génétiques congénitales Génétique moléculaire génétique moléculaire Maladie génétique Génétique moléculaire homo sapiens maladie héréditaire Homme Homme Homme granulomatose lipophagique intestinale maladie de Whipple Homme granulomatose lipophagique intestinale