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Impact des critères de jugement sur l’optimisation de la détermination du nombre de
sujet nécessaires pour qualifier un bénéfice clinique dans des essais cliniques en
cancérologie - CISMeF
Impact des critères de jugement sur l’optimisation de la détermination du nombre de
sujet nécessaires pour qualifier un bénéfice clinique dans des essais cliniques en
cancérologieDocument
Titre : Impact des critères de jugement sur l’optimisation de la détermination du nombre de
sujet nécessaires pour qualifier un bénéfice clinique dans des essais cliniques en
cancérologie;
Description : La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence
et le plus pertinent/objectif dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec
l’augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour une majorité de
cancers, un nombre plus important de patients à inclure et un suivi plus long est
nécessaire afin d’avoir suffisamment de puissance statistique pour pouvoir mettre
en évidence une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites,
tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase
III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé
par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, avec une réduction du
coût et du nombre de sujets nécessaires. Cependant, ces critères sont souvent mal
définis, et leurs définitions sont très variables entre les essais, rendant difficile
la comparaison entre les essais. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c’est-à-dire
la capacité à prédire un bénéfice sur la SG à partir des résultats de l’essai sur
le critère d’évaluation, n’a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN-1
a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l’homogénéisation
entre essais cliniques randomisés (ECR) de ces critères [1].De plus, la majorité des
essais cliniques de phase III intègrent désormais la qualité de vie relative à la
santé (QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique de nouvelles
stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un
co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression
et la QdV afin de s’assurer du bénéfice clinique pour le patient [2]. Bien que la
QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l’ASCO (American
Society of Clinical Oncology) et la FDA (Food and Drug Administration) [3], elle est
encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal dans les essais.
L’évaluation, l’analyse et l’interprétation des résultats de QdV demeurent complexes,
et les résultats restent encore peu pris en compte par les cliniciens du fait de son
caractère subjectif et dynamique [4].Lors de la conception d’un essai clinique avec
des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la
taille de l’échantillon appropriée pour pouvoir indiquer la signification statistique
de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale
puisque l’erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux.
Plusieurs méthodes ont été développées pour l’ajustement du taux d’erreur de type
I [5]. Elles utilisent généralement un fractionnement du taux d’erreur de type I appliqué
à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes sont investiguées dans ce projet.Dans
cette optique, les objectifs de mon projet de thèse sont :1) D’étudier l’influence
des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats
et les conclusions des essais.2) D’étudier les propriétés des critères de substitution
à la SG.3) De proposer un design du calcul du nombre de sujets nécessaires pour une
étude clinique de phase III avec des co-critères de jugement de type temps jusqu’à
événement tels la survie sans progression et la QdV.L’objectif final de mon projet
de thèse est, sur la base de publications, de développer un package R pour le calcul
du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal et d’étudier
les critères de substitutions à la SG pour le cancer du pancréas.;
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