Description : Le syndrome de Rett est une maladie génétique rare, causée par des mutations du gène
Mecp2 situé sur le chromosome X, et caractérisée par une régression du développement
des patientes âgées de 6 à 18 mois. Si la pathologie est caractérisée principalement
par une altération du fonctionnement cérébral associé à une déficience intellectuelle
sévère, de nombreuses comorbidités sont observées et réduisent la qualité et l'espérance
de vie des patientes. Cette thèse a pour objectifs d'étudier l'implication des organes
périphériques (hors système nerveux central) dans la physiopathologie du syndrome
de Rett mais aussi dans les stratégies thérapeutiques comme la thérapie génique. Pour
répondre à ces objectifs, trois projets ont été menés chez un modèle murin de la pathologie.
Le premier projet a permis d'étudier les symptômes gastro-intestinaux majeurs liés
à la pathologie grâce à l'étude de la neurotransmission cholinergique dans le système
nerveux entérique à la fois d’un point de vue moléculaire et fonctionnel. Le deuxième
projet a porté sur le rôle du foie dans l'apparition des effets secondaires liés à
la thérapie génique avec un vecteur AAV9-Mecp2. En effet, l’administration intra veineuse
de ce dernier a montré des effets hépatotoxiques chez les souris modèles. Afin de
limiter les effets secondaires liés à des organes non-ciblés, le troisième projet
s'est intéressé à l'application d'une technologie utilisant des ultrasons focalisés
afin d'augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et faciliter l'accès
des AAV9 dans le cerveau.;
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