Description : La maladie d’Alzheimer et les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives
incurables associées à la transconformation d’un polypeptide : respectivement, le
peptide Aß et la protéine prion (PrP). Ces polypeptides mépliés forment alors différents
agrégats dans le cerveau, qui conduisent à la mort neuronale. Chez un individu sain,
la PrP a une fonction neuroprotectrice, mais chez les malades, la toxicité de certains
agrégats pathologiques passe par cette protéine. De plus, les deux pathologies sont
associées à un stress oxydant précoce et toxique, qui peut favoriser et être favorisé
par l’agrégation de protéines, sans que les agrégats impliqués dans ce cercle vicieux
ne soient précisément identifiés.Pour étudier le stress oxydant dans ces maladies,
j’ai développé des modèles cellulaires innovants pour suivre en temps réel des marqueurs
d’oxydation, et des outils bioinformatiques d’analyse des résultats. Mes travaux montrent
que l’unique expression de la forme saine d’Aß ou de PrP protège les cellules d’un
oxydant exogène. Pour autant, l’ajout au milieu de culture des mêmes cellules d’Aß
et de PrP recombinant favorise l’apparition d’un stress oxydant, uniquement pour les
cellules exprimant la PrP normale. Cet effet est visible pour Aß sous forme de fibres
amyloïdes, et pour PrP sous forme de monomère, d’oligomères et potentiellement de
fibres amyloïdes. Ces travaux valident donc le rôle central de la PrP normale dans
la physiologie et la pathologie. Mes résultats pourraient suggérer un rôle des glutathion
péroxydases dans la médiation de l’effet protecteur de la PrP normale, et une activation
des NADPH oxydases via la PrP en présence d’agrégats pathologiques.;
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