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Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition
professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculaires - CISMeF
Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition
professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculairesDocument
Titre : Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition
professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculaires;
Description : Plusieurs substances chimiques ne possèdent pas de valeurs limites d’exposition professionnelle
(VLEP) pour protéger la santé des travailleurs. L’objectif de la recherche effectuée
dans le cadre de cette thèse était de développer des outils et modèles pharmacocinétiques,
en se basant sur la structure moléculaire, pour permettre la caractérisation des risques
sanitaires associés aux substances organiques sans VLEP. Trois sous-objectifs furent
identifiés : i) développer des seuils de préoccupation toxicologique basés sur la
dose absorbée (DA) pour usage en milieu professionnel (OTTC); ii) développer un cadre
structuré de modélisation intégrée relation quantitative propriété-propriété (QPPR)-pharmacocinétique
à base physiologique (PBPK) chez l’humain pour prédiction à haut débit de la pharmacocinétique,
dont la dose interne d’exposition (DI), de substances organiques inhalées; et finalement
iii) développer des OTTC et des modèles prédictifs de valeurs limites provisoires
pour l’exposition professionnelle, tous basés sur la DI. Premièrement, un jeu de données
composé de 280 substances organiques fut constitué avec des données de VLEP et de
propriétés physico-chimiques et toxicologiques (p. ex., coefficients de partage (P),
classes de Cramer [toxicités faible (classe I), modérée (classe II) et élevée (classe
III)]). Deuxièmement, la considération de la biodisponibilité (de par le Psang:air)
a permis de prédire la DA de chaque substance par le travailleur et des analyses de
distributions de ces DA d’identifier des OTTC. Troisièmement, pour prédire les DI
(en mode ‘batch’), un cadre de modélisation intégrée QPPR-PBPK chez l’humain fut paramétré
à l’aide des algorithmes (c.à.d. QPPR) pour les coefficients de partage et la clairance
hépatique, entre autres. Trois mesures de DI furent estimées : (i) l’aire sous la
courbe des concentrations veineuses en fonction du temps, jusqu'à 24 h (AUC24), (ii)
le taux journalier de quantité de produit-mère métabolisé (RMET24) et (iii) la concentration
veineuse maximale après 8 h d’exposition. La fiabilité des prédictions fut évaluée
par des analyses croisées de l’incertitude et de la sensibilité. Quatrièmement, des
analyses des distributions des DI furent effectuées suivies de celles de régression
linéaire simple entre DI et VLEP. Tandis que les OTTC prédits en utilisant la DA étaient
de 0,15; 0,0085; et 0,006 mmol/jour au 10e centile pour les classes I-III, ils étaient
de 1,5; 0,09 et 0,03 mmol/jour au 25e centile. Les analyses de performance ont indiqué
que la fiabilité des AUC24, prédites avec le cadre de modélisation proposé, était
de modérée à élevée pour 55% des substances, 46% de celles-ci ayant des AUC24 de fiabilité
élevée. Des corrélations élevées et significatives ont été observées entre les mesures
de DI et la VLEP, particulièrement la RMET24 (r2 0.81; n 276). Utilisant RMET24,
les OTTC basés sur la DI proposés étaient de 5,61 10-2 et 9 10-4 mmol/jour au 10e
centile pour les classes I et III respectivement, alors qu’ils étaient de 4,55 10-1
et 8,50 10-3 mmol/jour au 25e centile. Ainsi, pour la première fois, cette recherche
a permis de développer des seuils toxicologiques basés sur la structure moléculaire
des substances, afin de permettre des évaluations préliminaires du risque sanitaire
et la priorisation des substances sans VLEP en milieu de travail.;
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