Description : Le tractus digestif et le foie interagissent continuellement, non seulement à travers
les connexions anatomiques, mais également par des liens physiologiques/fonctionnels.
Le déséquilibre de l’axe intestin-foie apparait de plus en plus comme un facteur primordial
dans les désordres cardiométaboliques, à savoir l’obésité, le syndrome métabolique,
le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), pour lesquels
la prévalence demeure alarmante, les mécanismes moléculaires encore méconnus, et les
traitements peu efficaces. L’hypothèse centrale du présent projet de recherche est
que la combinaison d’anomalies génétiques et nutritionnelles affecte la sensibilité
de l’insuline intestinale, ce qui conduit à une surproduction des chylomicrons, à
une dyslipidémie, une insulinorésistance systémique et des répercussions sur le foie.
Dans cet agencement, le foie développe une NAFLD progressive, impliquant plusieurs
sentiers métaboliques intrinsèques et des mécanismes comprenant le stress oxydatif,
l’inflammation et l’insulinorésistance. En revanche, des nutriments, comme les acides
gras polyinsaturés (AGPI) n-3, peuvent présenter des effets bénéfiques en ciblant
plusieurs circuits pathogéniques. L’objectif central de cette thèse consiste à : (i)
Démontrer que des gènes codant pour les protéines intestinales clés associées au transport
des lipides, comme c’est le cas du Sar1b GTPase, peuvent interagir avec l’environnement
nutritionnel pour produire l’obésité et des dérangements cardiométaboliques, incluant
la NAFLD ; (ii) Explorer les mécanismes hépatiques sous-jacents à la NAFLD; et (iii)
Identifier les effets et les cibles thérapeutiques des AGPI n-3 sur la NAFLD. Ces
objectifs seront soutenus par une prospection de la littérature scientifique disponible
dans les champs du syndrome métabolique et de la NAFLD afin d’en disséquer les forces
et les faiblesses au bénéfice de la communauté scientifique. À ces fins, nous avons
utilisé des modèles animaux et cellulaires manipulés génétiquement, des animaux exposés
de façon chronique à des diètes riches en lipides, des spécimens de tissus hépatiques
obtenus durant la chirurgie bariatrique d’obèses morbides, et une cohorte d’adolescents
obèses souffrant de NAFLD et qui seront traités avec les AGPI n-3. L’ensemble de nos
expériences ont soutenu nos hypothèses et ont mis en évidence les concepts et mécanismes
suivants : (i) L’abondance d’un gène crucial (notamment Sar1b GTPase) au niveau de
l’intestin, en synergie avec une alimentation obésogène, perturbe l’homéostasie locale
et mène à des dérangements cardiométaboliques, défiant même l’axe intestin-foie ;
(ii) Les causes développementales de la NAFLD comprennent les dérangements du métabolisme
des acides gras, du statut redox et inflammatoire, de la sensibilité à l’insuline,
des sentiers métaboliques (lipogenèse, β-oxydation, gluconéogenèse) et de l’expression
des facteurs de transcription; et (iii) Les AGPI n-3 représentent un robuste arsenal
thérapeutique des dérangements cardiométaboliques, notamment la NAFLD, en agissant
sur plusieurs cibles pathogéniques. Globalement, nos résultats montrent le rôle indéniable
de l’intestin comme organe insulino-sensible interagissant de près avec les aliments
et capable de déclencher des troubles métaboliques. Plusieurs mécanismes gouvernant
les désordres métaboliques ont été dévoilés par nos travaux. En outre, nos études
cliniques ont pointé la force thérapeutique des AGPI n-3 qui interviennent dans de
nombreux processus de régulation métaboliques et notamment dans le stress oxydatif
et l’inflammation.;
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