Description : Les maladies auto-inflammatoires monogéniques sont des pathologies mendéliennes causées
par des mutations de gènes impliqués dans l’immunité innée. Elles se traduisent chez
les patients par des poussées inflammatoires systémiques, des atteintes tissulaires,
sans production d’auto-anticorps. La première partie de la thèse est une étude comparative
entre le séquençage Sanger et le séquençage nouvelle génération (NGS). Les 297 patients
étaient inclus prospectivement et randomisés en 2 bras : Sanger et NGS. Nous avons
conclu que l’approche NGS doublait le rendement diagnostique (10.1%) par rapport au
Sanger (4.1%). Nous avons également montré que les 4 fièvres récurrentes héréditaire
historiques n’étaient pas les plus fréquentes dans notre série. La deuxième étude
rapporte la première duplication entière du gène MEFV chez une patiente atteinte de
FMF. Nous avons montré qu’il s’agit d’une duplication en tandem et avons pu séquencer
le point de cassure. L’implication de la duplication dans l’apparition de la maladie
n’est pas claire et des études d’expression seraient nécessaires pour pouvoir conclure.
Le troisième volet traite du phénomène de mosaïcisme dans les MAI, notamment les CAPS,
par une revue de la littérature, enrichie par de nouveaux cas identifiés à Montpellier.
Nous n’avons pas mis en évidence d’impact du taux de mosaïcisme sur les manifestations
cliniques ou sur l’âge de début des symptômes. La quatrième étude rapporte une série
de cas de patients atteint de déficit en adénosine déaminase de type 2, nous permettant
d’enrichir le spectre des mutations connues. Nous avons également proposé un arbre
décisionnel afin de proposer un diagnostic génétique plus rapide. Enfin, la cinquième
étude est l’identification d’un nouveau gène responsable de syndrome auto-inflammatoire
associé au protéasome (PRAAS) chez une patiente consanguine. Nous avons montré l’implication
du gène PSMB10 dans la physiopathologie de la patiente, en conduisant des études in
vitro et ex vivo. Les résultats in vitro montraient, dans une lignée cellulaire transfectée,
une altération des fonctions enzymatiques du protéasome et une anomalie du clivage
normal de la protéine, empêchant probablement l’assemblage correct de l’immunoprotéasome.
Les études ex vivo sur cellules nucléées de la patiente montraient également des anomalies
enzymatiques, ainsi qu’une accumulation de protéine ubiquitinylées, témoignant d’un
dysfonctionnement de l’immunoprotéasome.;