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Approches méthodologiques pharmacologiques et apports des bases de pharmacovigilance
pour la détection et la description d'effets indésirables rares : application à l'onco-pharmacologie - CISMeF
Approches méthodologiques pharmacologiques et apports des bases de pharmacovigilance
pour la détection et la description d'effets indésirables rares : application à l'onco-pharmacologieDocument
Titre : Approches méthodologiques pharmacologiques et apports des bases de pharmacovigilance
pour la détection et la description d'effets indésirables rares : application à l'onco-pharmacologie;
Description : Contexte : Les méthodes classiques de détection et quantification des signaux de sécurité
en onco-pharmacologie peuvent être prises en défaut, spécialement dans des situations
cliniques rares. Matériel et méthodes : Dans ce travail, nous avons développé quatre
nouveaux outils méthodologiques, à la fois dans le champ de l’analyse de disproportionalité
en base de pharmacovigilance et dans le champ de la méta-analyse de sécurité. Résultats
: Dans un modèle d’analyse ajusté après imputation des données manquantes, nous avons
mis en évidence une association entre certains médicaments de la sclérose en plaques
et notification de cancer. Ce modèle apportait une lisibilité clinique aux résultats
grâce à l’analyse ajustée. L’apport de l’imputation des données manquantes sur l’estimation
et sa précision était modeste. La description de la réintroduction des médicaments
inhibiteurs de point de contrôle immunitaire après un effet indésirable immuno-médié
portait sur la plus grande cohorte publiée à cette date (452 cas). Nous avons pu décrire
l’utilisation de la réintroduction, notamment par type d’effet indésirable, et calculer
un taux de récurrence. L’analyse des facteurs associés à la surnotification de récurrence
puis, dans un second travail, celle des facteurs associés à la surnotification de
mortalité portait sur des familles d’immunothérapie. Nous avons identifié des facteurs
liés d’une part au médicament, d’autre part aux comorbidités des patients, et des
éléments administratifs susceptibles d’expliquer la surnotification de ces évènements.
En priorisant les sources de données de la méta-analyse de sécurité et en conduisant
une analyse systématique de la base de données ClinicalTrials.gov, nous avons pu estimer
le risque d’immunotoxicité cardiovasculaire des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire,
à partir des essais cliniques randomisés. La détection des évènements indésirables
était nettement supérieure à celle des techniques usuelles : pour un nombre de patients
et d’études similaires et sur une même période de temps, pratiquement deux fois plus
d’évènements indésirables étaient recensés par cette méthode. Discussion et perspectives
: La réintroduction des médicaments, les facteurs de surnotification d’évènement,
et la méthode de méta-analyse sont particulièrement intéressants et nécessitent des
études comparatives dédiées, pour déterminer leur place par rapport aux stratégies
conventionnelles. Le développement futur de ces méthodes peut s’orienter vers davantage
de signification clinique, par exemple à l’aide des analyses de médiation, ou encore
l’automatisation des processus pour la mise à disposition à grande échelle de données
quantifiées fiables d’efficacité et sécurité du médicament. Développer ces méthodes
permettrait d’améliorer la détection et la quantification des signaux de sécurité,
donc le bon usage du médicament en onco-pharmacologie.;
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