L'oxydation des LDL apparaît de plus en plus comme une étape clé du développement de la plaque athéromateuse, les LDL oxydées possédant toute une série de propriétés biologiques athérogènes. Les HDL semblent pouvoir protéger les LDL de l'oxydation et diminuer certains effets athérogènes des LDL déjà oxydées. Cette protection contre l'oxydation des LDL pourrait être liée à l'activité de certaines enzymes associées aux HDL, comme la paraoxonase. Cette enzyme a déjà été identifiée comme un facteur de risque génétique de maladies cardiovasculaires.