Le système inhibiteur de la protéine C et de son cofacteur, la protéine S, est un important mécanisme antithrombotique. Les déficits héréditaires en protéine S se traduisent par un risque de thrombose veineuse, voire artérielle. La protéine S circulante se répartit en deux formes, une forme libre, active, et une forme liée à une protéine du complément, la C4b-binding protein. Les déficits quantitatifs, dits déficits de type I, sont les plus fréquents. Les mutations qui en sont responsables sont très hétérogènes, réparties tout le long du gène, et sont majoritairement des mutations faux sens. Très peu de mutations responsables de déficits qualitatifs, dits déficits de type II, ont été décrites jusqu'à présent. Les cinq mutations identifiées siègent dans le propeptide, le domaine Gla et les deux premiers domaines EGF. Enfin, les mutations identifiées dans le déficit en protéine S libre, dit déficit de type III, sont encore peu nombreuses et localisées majoritairement dans le domaine homologue à la sex hormone binding globulin.