Le cycle de réplication virale du virus de l'hépatite B (VHB) est dépendant d'une forme d'ADN spécifique: l'ADN circulaire clos de façon covalente (ADNccc). Formé dès la primo-infection hépatocytaire, ce « minichromosome viral » sert ensuite de matrice à la réplication du VHB et est un élément essentiel de la persistance virale. Son activité réplicative est soumise à des facteurs viraux et cellulaires, et dépend d'une régulation épigénétique. Les traitements actuels n'ont pas d'effet direct sur l'ADNccc et entrainent une diminution lente du contingent intrahépatique, sauf en cas de renouvellement hépatocytaire rapide. Les différentes phases de l'hépatite B chronique se distinguent par des quantités différentes d'ADNccc et des activités transcriptionnelles et réplicatives de l'ADNccc variables entre autres selon le statut de l'antigène HBe (AgHBe) positif ou négatif. L'infection à VHB occulte se caractérise par la persistance de l'ADNccc et le contrôle de son activité transcriptionnelle et réplicative probablement par le système immunitaire. En cas de perte du contrôle immunitaire, notamment des anticorps anti-HBs, une réactivation virale à partir du réservoir d'ADNccc est possible. L'évaluation du contingent hépatocytaire d'ADNccc reste difficile en pratique clinique. Produit indépendamment de la réplication virale, l'antigène HBs sérique (AgHBs) est un marqueur intéressant, pouvant refléter la quantité d'ADNccc intrahépatique. Plusieurs études ont démontré l'importance du dosage de l'AgHBs pour évaluer les phases de l'infection virale ou l'efficacité du traitement antiviral. En l'absence de traitement spécifique ciblant l'ADNccc du VHB, un nouvel objectif des traitements actuels pourrait être le contrôle de l'activité réplicative de l'ADNccc, se traduisant entre autres par une perte de l'AgHBs voire une séroconversion anti-HBs, pouvant ainsi permettre d'arrêter les traitements antiviraux.