L'homozygotie C282 Y est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement d'une hémochromatose - maladie ainsi qu'en témoigne sa faible pénétrance biochimique (75 % chez l'homme et 50 % chez la femme) et clinique (25 % chez l'homme et 1 % chez la femme). Les facteurs modulant le niveau de la surcharge sont d'ordre acquis (régime alimentaire, consommation d'alcool, syndrome métabolique, médicaments...) et, surtout, génétiques (digénisme, polymorphismes sur les gènes impliqués dans les voies de régulation de la synthèse d'hepcidine). Les facteurs modulant l'expression viscérale de la surcharge sont l'alcool et le syndrome métabolique ainsi que certains polymorphismes sur des gènes tels que ceux du TGF-bl (fibrose hépatique) et de la superoxide dismutase (cardiomyopathie). Une meilleure identification de ces facteurs modificateurs de la pénétrance de l'homozygotie C282 Y devrait permettre d'améliorer la prise en charge des homozygotes C282 Y tant au niveau individuel que collectif.