Même si la définition et la pathophysiologie de la fatigue dans la sclérose en plaques (SEP) restent sujettes à controverse, et en dépit de la paucité de marqueurs objectifs corrélés à la sensation subjective de fatigue, l'analyse des données de la littérature montre l'importance de sa détection et de sa prise en charge et permet de proposer des stratégies thérapeutiques. La fatigue est non seulement l'un des symptômes les plus fréquents dans la SEP, mais aussi une cause fréquente de limitation des activités et de la participation, de détresse psychologique, et d'altération de la qualité de vie. Sa prise en charge, qui doit être précoce, repose sur une évaluation exhaustive de ses caractéristiques et de ses conséquences (parfois à l'aide d'échelles telles que la Fatigue severity scale et la modified fatigue impact scale), et sur l'identification des nombreux facteurs contributifs potentiels (troubles psychologiques, troubles du sommeil, douleur, infections et autres comorbidités, médicaments, et déconditionnement à l'effort). Les interventions rééducatives sont essentielles au traitement de la fatigue. Au-delà des traditionnelles stratégies de conservation de l'énergie et techniques de refroidissement, plusieurs études randomisées ont montré l'impact positif de l'exercice aérobique. Les traitements médicamenteux sont partiellement bénéfiques, et à l'exception de l'amantadine, leur efficacité n'a pas été confirmée par des essais thérapeutiques randomisés en double insu.