Les médicaments provoquent des dysfonctions mitochondriales hépatiques en perturbant la production mitochondriale d'énergie ou en activant les mécanismes mitochondriaux impliqués dans l'apoptose cellulaire. L'inhibition de la chaîne respiratoire ou de la β-oxydation mitochondriale des acides gras induit une stéatose typiquement microvésiculaire, provoque un déficit fonctionnel des hépatocytes à l'origine de la mort cellulaire et augmente la production mitochondriale d'espèces réactives de l'oxygène à l'origine de lésions de stéatohépatite. Les médicaments perturbent la production mitochondriale d'énergie, soit directement soit en inhibant la formation des peptides respiratoires par l'ADN mitochondrial. Le pore de transition de perméabilité mitochondriale est un canal de la membrane mitochondriale dont l'ouverture consomme l'ATP mitochondrial et libère dans le cytosol plusieurs facteurs pro-apoptotiques à l'origine de la mort cellulaire. Les médicaments induisent l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale soit directement soit en formant des métabolites réactifs. Une atteinte mitochondriale est impliquée dans la majorité des hépatites médicamenteuses et devrait être recherchée systématiquement lors de la phase préclinique du développement d'un nouveau médicament.