○ Un essai clinique randomisé en double aveugle versus placebo chez plus de 16 000 femmes âgées en moyenne de 63 ans, a été publié en 2002 et a apporté des données sur les effets indésirables au long cours d'une association estroprogestative prise pendant 5 ans en traitement substitutif de la ménopause (essai WHI). ○ Cet essai a évalué l'association continue par voie orale de 0,625 mg par jour d'estrogènes équins sulfoconjugués (Prémarin°) et de 2,5 mg par jour d'acétate de médroxyprogestérone (non commercialisée en France à ce dosage). Il ne s'agit pas d'une association couramment utilisée en France. ○ Globalement, en moyenne, un excès de 19 événements défavorables graves pour 10 000 femmes a été observé par an dans le groupe estroprogestatif. Par rapport au placebo, il a été observé en moyenne, dans le groupe estroprogestatif un excès de 8 embolies pulmonaires, 7 accidents coronariens, 8 accidents vasculaires cérébraux, et 8 cancers du sein invasifs. En contrepartie, en moyenne, 6 cancers colorectaux et 5 fractures du col du fémur ont été évités. ○ L'écart entre les deux groupes apparaît dès la première année de traitement pour les accidents coronariens et thomboemboliques veineux, durant la deuxième année pour les accidents cérébraux, durant la cinquième année pour les cancers du sein, et se maintient ensuite. ○ La mortalité totale n'a pas été différente entre les deux groupes. ○ En prévention secondaire de la maladie coronarienne, un essai versus placebo de la même association estroprogestative, d'une durée de 4,1 ans, publié en 1998, n'avait pas montré d'efficacité (essai HERS). Le suivi non aveugle, pendant en moyenne 2,7 ans, qui a porté sur 2 321 femmes ayant participé à cet essai, a confirmé cette absence d'efficacité (étude HERS II). ○ L'association estroprogestative utilisée dans ces essais ne réduit pas le risque de maladie coronarienne, que ce soit en prévention primaire ou secondaire, ni le risque d'accidents vasculaires cérébraux. Il apparaît même une augmentation du risque. ○ Une incidence accrue des thromboses veineuses profondes etlou embolies pulmonaires chez les femmes traitées par association estroprogestative substitutive de la ménopause est confirmée par ces essais, y compris en l'absence d'antécédent. ○ L'essai WHI a confirmé l'augmentation des cancers du sein liée à l'hormonothérapie substitutive de la ménopause, sans qu'on en sache précisément les conséquences en termes de mortalité ou de pronostic. ○ Aucune augmentation des cancers de l'endomètre n'a été mise en évidence chez des femmes soumises à un suivi attentif dans le cadre des essais cliniques et prenant un progestatif en continu. ○ Les données concernant le risque de cancer de l'ovaire restent contradictoires, et l'essai WHI n'apporte pas de donnée compte tenu de la faible incidence de ce cancer. ○ II apparaît un certain effet protecteur contre le cancer colorectal. ○ Le bénéfice d'une association estroprogestative dans la prévention des fractures ostéoporotiques est confirmé. Au cours de l'essai WHI, 5 fractures du col du fémur ont été évitées pour 10 000 femmes en moyenne par an (10 cas pour 10 000 femmes par an versus 15 sous placebo), ainsi que 6 fractures vertébrales symptomatiques (9 cas versus 15) et 44 fractures ostéoporotiques (147 cas versus 191). On ne sait pas si le bénéfice observé en fin d'essai se maintient après l'arrêt du traitement.