Le diabète de type 2 est un syndrome complexe, hétérogène et multifactoriel résultant à la fois de facteurs génétiques et environnementaux (alimentation lipidique, obésité, inactivité physique etc...). La recherche des gènes candidats a été compliquée par la diversité et l'hétérogénéité de cette forme de diabète, si bien que les composantes génétiques impliquées sont encore très mal connues. Récemment, les modèles de souris génétiquement modifiées surexprimant ou sous-exprimant des gènes d'intérêt, de manière globale ou tissu-spécifique grâce au système d'invalidation conditionnelle Cre-loxP (figure 1), se sont avérés essentiels à la compréhension du diabète de type 2. Afin de comprendre l'histoire naturelle du diabète de type 2 et de développer de nouvelles approches thérapeutiques préventives, il est important de déterminer la chronologie d'apparition des anomalies causant une détérioration progressive de l'équilibre glycémique. Il est également essentiel de comprendre quels sont les mécanismes moléculaires responsables de l'insulinorésistance et du déficit de l'insulinosécrétion ainsi que d'identifier les facteurs génétiques et environnementaux susceptibles de les influencer. Bien que l'on ait aujourd'hui identifié les principales voies métaboliques impliquées dans le diabète de type 2 (la néoglucogenèse, la synthèse de glycogène et à moindre degré l'oxydation du glucose), on ne sait toujours pas si ces défauts résultent d'anomalies des effets de l'insuline sur ses tissus cibles ou des interrelations entre le métabolisme du glucose et des acides gras. Cette revue a pour but de décrire et de discuter de façon critique des modèles récents de souris génétiquement modifiées et de déterminer dans quelle mesure ces animaux ont permis une meilleure compréhension de la physiopathologie du diabète de type 2.