La maladie de Hirschsprung (MH) est la première cause d'occlusion néonatale (1 cas pour 5000 naissances). Cette malformation congénitale, caractérisée par l'absence d'innervation de l'intestin distal (zone aganglionnaire), est un bon modèle d'étude des malformations d'origine multigénique.En théorie, la ségrégation d'une malformation avec plusieurs loci est compatible avec deux hypothèses : - l'association de la malformation avec plusieurs gènes dans un modèle d'hétérogénéité génétique, dans lequel la mutation de l'un ou l'autre de ces gènes est suffisante pour conduire à l'expression de la malformation indépendamment du fond génétique. - un mode d'hérédité multigénique (ou multifactoriel) résultant de l'effet cumulatif de plusieurs mutations chez des individus dont le fond génétique les y prédispose. Pour clarifier ces hypothèses, plusieurs équipes se sont engagées dans de vastes programmes de cartographie génétique utilisant des modèles d'analyse non paramétriques. Ceux-ci ne préjugent pas d'un mode d'hérédité, mais, au contraire, recherchent la localisation du (ou des) gène(s) de prédisposition sans connaître la fréquence des allèles mutants, le nombre des loci concernés, leur pénétrance, l'existence de mutations nouvelles ou encore l'existence de phénocopies. Dans un premier temps, l'étude de 12 familles multiplexes composées de plusieurs sujets atteints sur plus de deux générations a permis de mettre en évidence une liaison génétique dans la moitié des cas avec un nouveau locus sur le bras long du chromosome 9 (9q31) [33]. Cette liaison est restreinte aux familles dans lesquelles aucune mutation du locus RET n'a été retrouvée, ou à des familles portant une mutation faible de type site cryptique d'épissage responsable de la synthèse de deux isoformes de RET, l'une sauvage, l'autre mutée en proportion variable. En revanche, dans les familles dans lesquelles ségrège une mutation convaincante au locus RET (modifiant la séquence en acides aminés de la protéine ou conduisant à une protéine tronquée), aucune liaison au chromosome 9q31 n'a pu être détectée. Il est donc vraisemblable que se trouve localisé à cette position un locus modificateur qui, en combinaison avec une mutation faible de RET, conduirait au phénotype morbide. En revanche, la coségrégation de ce locus n'est pas nécessaire lorsque la mutation de RET est suffisamment sévère pour altérer la voie de signalisation de ce récepteur tyrosine-kinase. Plus récemment, une vaste étude de paires de germains a été entreprise, sur une cohorte de 49 familles essentiellement composée de formes courtes de MH (formes les plus répandues). Elle établit, dans la majorité des fratries étudiées, la coségrégation de 3 loci dont le chromosome 10q11.2 (locus RET), mais aussi les chromosomes 3p21 et 19q12 (données non encore publiées) [34]. L'implication déterminante de RET dont des mutations ont été trouvées chez plus de 40 % des germains étudiés, suggère son rôle central dans toutes les formes de la MH et laisse penser que les gènes localisés sur les chromosome 3p21 et 19q12 sont des modificateurs de l'expression de RET. Aucun des gènes de susceptibilité de la MH identifiés jusqu'à présent (voir plus haut) n'est localisé à ces positions, leur contribution resterait donc très modérée dans les formes courtes de la MH [34]. L'approche de génétique humaine a donné la quasi-totalité de ce qu'elle pouvait apporter à la connaissance du déterminisme génétique de cette malformation congénitale. Des équipes s'orientent donc maintenant vers l'identification des gènes modificateurs au travers des modèles murins mais aussi dans des approches de génomique fonctionnelle chez l'homme.