ObjectifValider le dosage de sept inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et trois métabolites actifs (périndopril, périndoprilate, captopril, énalapril, énalaprilate, lisinopril, ramipril, ramiprilate, bénazépril, quinapril) dans le plasma par CL-SM/SM, et permettre la réalisation d’une toxicocinétique chez deux patients intoxiqués au ramipril et au périndopril.MéthodeDeux cent μL de plasma sont déprotéinisés par du sulfate de zinc et 10 μL du surnageant sont injectés dans un système CL-SM/SM TSQ Vantage (ThermoFisher) après ajout de l’étalon interne (périndopril-d4). La séparation est réalisée sur une colonne C18 Polar (100 × 2,1 mm, 2,6 μm, Phenomenex®) par un gradient de formiate d’ammonium 2 mM et d’acétonitrile et la détection est en mode MRM. La technique a été validée selon les recommandations de l’agence européenne du médicament et appliquée à deux patients admis en réanimation suite à l’ingestion de 150 mg de ramipril et 40 mg de périndopril.RésultatsLa méthode est linéaire sur un intervalle allant de 1 à 1000 ng/mL. Les limites de quantification varient entre 1 et 30 ng/mL. La justesse (biais) et la fidélité (CV) sont < 14 %. Les concentrations maximales (Cmax) après ingestion de 60 fois la dose journalière recommandée de ramipril et 8 fois celle de périndopril ont été obtenues pour le premier prélèvement recueilli soit à H3(ramipril 257 ng/mL, ramiprilate 3459 ng/mL) et à H7,5(périndopril 579 ng/mL, périndoprilate 386 ng/mL). Les concentrations plasmatiques étaient 7 à 43, 86 à 692, 4 à 30 et 8 à 64 fois plus élevées que celles décrites comme thérapeutiques dans la littérature et sont considérées comme toxiques. Les demi-vies d’élimination du ramipril/ramiprilate (5 et 25 h) et du périndoprilate (23 h) étaient similaires à celles décrites dans la littérature alors que celle du périndopril (11 h) était 1,6 à 2 fois plus longue par apport aux valeurs rapportées, probablement en rapport avec l’insuffisance rénale du patient. L’association d’autres médicaments cardiotropes au périndopril à des concentrations toxiques, à l’origine d’une intoxication gravissime, a conduit au décès de ce patient à J2 de son admission.ConclusionCette méthode validée a permis d’étudier la toxicocinétique du ramipril et du périndopril et de leur métabolite actif et de documenter pour la première fois les concentrations observées et les paramètres toxicocinétiques lors d’intoxications aiguës.