IntroductionLe traitement des cancers constitue un problème de santé publique et fait appel différentes stratégies thérapeutiques, cependant l’intervention de transporteurs membranaires d’efflux, comme la P-glycoprotéine (P-gp) joue un rôle important sur le plan pharmacocinétique, pharmacogénétique et dans la résistance aux médicaments anticancéreux.Le blocage de l’angiogenèse est une des stratégies utilisées, pour restaurer la sensibilité de l’endothélium tumoral et des cellules tumorales.Ce travail avait pour objectif de documenter l’effet d’un prétraitement par les thérapies ciblées anti-angiogéniques tels que le bévacizumab et le sorafénib sur l’activité des transporteurs d’efflux avec une réversion de la résistance des cellules tumorales et endothéliales surexprimant des transporteurs d’efflux et en particulier la P-gp.Matériels et méthodeIn vitro, nous avons utilisé deux lignées dérivées d’un carcinome ovarien humain :– IGROV1-PAR, exprime peu la P-gp et sensible à la doxorubicine (lignée contrôle) ;– IGROV1-DXR (cellules de cancer ovarien), surexprimant la P-gp et résistante à la doxorubicine.Les concentrations intracellulaires de la doxorubucine ont été mesurées par cytométrie de flux.In vivo pour l’étude du prétraitement par le bévacizumab sur les concentrations de l’irinotécan de son métabolite actif (SN-38) et du sorafénib.Les souris ont été randomisées pour chaque médicament en deux groupes : groupe prétraité par le bévacizumab et groupe non pétraité.Les dosages plasmatiques et tumoraux ont été effectués par HPLC avec un détecteur à fluorescence (532 nm et 515 nm) pour l’irinotécan et son métabolite actif et un détecteur UV-Vis (255 nm) pour le sorafénib.Les pincipaux paramètres pharmacocinétiques ont été analysés à l’aide du logiciel Winonline : Cmax, Tmax, t1/2, AUC, MRT.Résultats et discussionNos travaux ont montré in vitro qu’un prétraitement avec le bévacizumab et le sorafénib entrainait une réversion de la résistance à la doxorubicine (substrat de la P-gp) dans un modèle de cellules IGR OV1-DXR (résistantes à la doxorubicine et surexprimant la P-gp) par modulation de la fonctionnalité de la P-glycoprotéine. Cette réversion a été objectivée par l’augmentation significative des concentrations intracellulaires de la doxorubicine dans les cellules IGR OV1-DXR.In vivo chez la souris xénogreffée de cancer colorectal humain, un prétraitement par le bévacizumab a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques du SN38 (métabolite actif de l’irinotécan et substrat de la P-gp), de même que de ĺAUC et de la Cmax plasmatique de l’irinotécan (substrat de la P-gp) après administration orale de l’irinotécan. Une augmentation significative de ĺAUC plasmatique du sorafénib après un prétraitement par le bévacizumab a été également observée sur le même modèle expérimental.ConclusionCes résultats in vitro et in vivo s’expliquent par plusieurs mécanismes, notamment une inhibition ou une variation de la fonctionnalité des transporteurs d’efflux en particulier la P-gp, une réduction de ĺangiogenèse, ainsi que d’une restauration de la sensibilité de l’endothélium tumoral et des cellules tumorales.