IntroductionDes données récentes indiquent que l’activation du récepteur des estrogènes α (ERα) dans les hépatocytes pourrait prévenir l’installation de pathologies dysmétaboliques du foie. Pour mieux caractériser l’intérêt thérapeutique de cette cible moléculaire, nous avons étudié le rôle du ERα hépatique dans les effets métaboliques exercés par le tamoxifène (TMX), un SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) activant spécifiquement la fonction de tran-sactivation ERαAF1.Matériels et méthodesDes souris femelles invalidées pour ERα, totalement (ERα-/-) ou spécifiquement dans les hépatocytes (ERα-Hep º), et des souris n’exprimant pas la fonction ERαAF1 (ERαAF1 º) ont été ovariectomisées, traitées par placebo ou TMX (1,2 mg/kg/j) en administration sous-cutanée continue pendant 12 semaines et simultanément soumises à un régime hyperli-pidique (45 % lipides).RésultatsL’administration de TMX prévient la prise de poids, l’expansion des tissus adipeux, l’installation d’une insulinorésistance et d’une intolérance au glucose, ainsi que le développement d’une stéatose hépatique (contenu en triglycérides, histologie), induits par le régime hyperlipidique (p < 0,01vsplacebo pour l’ensemble des paramètres). Cet effet protecteur est totalement aboli chez les souris ERα-/- et ERαAF1 º, confirmant l’implication spécifique de cette fonction de transactivation dans le mécanisme d’action du TMX. Comme attendu, le TMX perd également son action protectrice vis-à-vis de la stéatose hépatique chez les animaux ERα-Hep º. De plus, les effets de prévention de l’adiposité, de l’insulinorésistance et des troubles du métabolisme glucidique induits par le régime sont également totalement abolis dans ce modèle d’invalidation spécifique du ERα hépatocytaire.ConclusionAu-delà des effets de protection vis-à-vis de la stéatose hépatique, une stratégie de modulation sélective du ERα hépatocytaire privilégiant l’activation de la fonction de transactivation AF1 permet de prévenir l’installation d’une obésité et de troubles de l’homéostasie glucidique en réponse à un régime hyperlipidique. Nos résultats renforcent donc l’intérêt du ERα hépatique en tant que cible thérapeutique pour la prévention des pathologies dysmétaboliques.Déclaration d’intérêtLes auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.