IntroductionDeux polymorphismes identifiés par des études GWAS affectent le niveau de proinsuline à jeun (rs11603334) et la sécrétion d’insuline induite par le glucose (rs1552224). Deux gènes sont potentiellement impliqués à ce locus: ARAP1 et STARD10. Pour déterminer les mécanismes moléculaires impliqués, nous avons étudié les effets de la surexpression d’Arap1 et StarD10 dans la cellule bêtain vitroet dans les souris transgéniques.Matériels et méthodesLes souris transgéniques ont été générées grâce à un plasmide exprimant le gène d’intérêt sous le contrôle d’un promoteur contrôlé par la doxycycline. Apres croisement avec les souris exprimant rtTA sous le contrôle du promoteur de l’insuline, les souris surexpriment Arap1 ou StarD10 spécifiquement dans les cellules bêta, après addition de doxycycline dans l’eau de boisson.RésultatsUne analyse eQTL (expression quantitative trait loci) dans les ilots humains de 49 donneurs a montré une augmentation de l’expression d’un variant court d’Arap1 (variant 1: Arap1v1) chez les porteurs de l’allèle à risque du SNP rs1552224. La surexpression de StarD10 dans les cellules MIN6 diminue la sécré-tion d’insuline induite par le glucose (30 mMvs3 mM) ou KCl (30 mM). La surexpression d’Arap1 n’a pas eu d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose ou KCl bien qu’on observe une tendance à la baisse. La surexpression d’Arap1 ou StarD10 dans les ilots de souris a potentialisé l’apoptose induite par la staurosporine (5 µM)in vitro(marquage TUNEL). Les souris males transgéniques pour Arap1 présentent une moindre tolérance au glucose que les WT à 8 semaines. Les souris transgéniques pour StarD10 mâles et femelles tendent à avoir une moindre tolérance au glucose à 16 semaines.ConclusionCes données suggèrent qu’Arap1 et StarD10 pourraient affecter la sécrétion d’insuline et/ou la masse de la cellule bêta. Le SNP rs1552224 régulerait l’expression d’ARAP1 (et potentiellement de STARD10).Déclaration d’intérêtLes auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.