IntroductionLes patients diabétiques sont caractérisés par une production hépatique de glucose (HPG) anormalement élevée qui est corrigée par les biguanides telles que la metformine. L’inhibition du complexe I de la chaîne de transport des électrons mitochondriale semble un élément majeur dans l’initiation des effets métaboliques observés lors de l’administration de metformine. Cette inhibition aboutit à une baisse du taux intracellulaire d’ATP et à une augmentation du taux d’AMP, qui provoquerait notamment une activation de l’AMPK, et une inhibition de la PKA. Ces voies de signalisation pouvent affecter d’autres systèmes effecteurs via des modifications post-traductionnelles. En l’occurrence, le récepteur nucléaire des acides biliaires FXR est une cible de modifications post-traductionnelles. L’hypothèse formulée ici est qu’une partie des effets secondaires gastro-intestinaux et/ou hépatiques de la metformine pourraient résulter d’une interférence avec la voie de signalisation contrôlée par FXR, dont le rôle dans l’homéostasie glucidique et lipidique et le métabolisme des acides biliaires est documentée.Matériels et méthodesLes méthodes de mass fingerprinting, de spectrométrie de masse ETD, des techniques de biologie moléculaire incluant la mutagenèse dirigée et le ChIP-Seq ont été utilisées pour évaluer l’impact de l’activation de l’AMPK sur les fonctionnalités de FXR. Divers modèles animaux provoquant des dommages hépatiques ont été utilisés pour évaluer l’impact de l’utilisation de la metformine sur les fonctions hépatiques dépendantes de FXR.RésultatsLa metformine aggrave la cholestase induite par l’alpha-naphthylisothiocyanate. Une surcharge en acide biliaire induit une activation de FXR visant à maintenir un pool d’acides biliaires constant. Cette réponse est inhibée par la metformine, et n’est plus observée dans des souris FXR KO, démontrant que l’effet de la metformine passe effectivement par FXR. FXR est phosphorylé par l’AMPK et la mutation de l’unique résidu phosphorylé abolit l’effet inhibiteur de la metformine sur l’activité transcriptionnelle de FXR.ConclusionLa metformine est donc capable d’interférer avec l’homéostasie des acides biliaires via une action sur FXR et d’aggraver un état cholestatique dans un modèle pré-clinique.