RationnelRôle de l’AMPK et de SIK dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique dépendante de LKB1Rationnel L’AMP-activated Protein Kinase (AMPK) et la Salt-Inducible Kinase-2 (SIK2) sont phosphorylées et activées par LKB1. Ces deux kinases ont été impliquées dans la régulation de la gluconéogenèse via la phosphorylation d’une cible commune, le CREB-regulated transcription coactivator-2 (CRTC2). Récemment, nous avons montré que la production de glucose est augmentée dans des hépatocytes LKB1 KO, et est associée à une activation de l’expression des gènes de la gluconéogenèse et à une déphosphorylation de CRTC2. En revanche, la glycémie et la gluconéogenèse hépatique ne sont pas altérées dans des hépatocytes dépourvus d’AMPK.Matériels et méthodesAfin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’augmentation de la production de glucose dans les hépatocytes LKB1 KO, nous avons généré la délétion du gène SIK2 spécifiquement dans le foie et étudié la gluconéogenèse dans ce nouveau modèle murin.RésultatsDe manière inattendue, la glycémie des souris dépourvues de SIK2 dans le foie est comparable aux souris contrôles. De plus, la production de glucose, l’expression des gènes de la gluconéogenèse et la phosphorylation de CRTC2 ne sont pas modifiées dans des hépatocytes SIK2 KO. De même, le triple KO hépatique de l’AMPKalpha1/2 et de SIK2 n’a pas d’effet sur la gluconéogenèse. Ces résultats suggèrent que les délétions de l’AMPK et de SIK2 seules ou simultanées ne sont pas suffisantes pour récapituler l’altération de la gluconéogenèse observée dans les hépatocytes LKB1 KO. Nous avons alors supposé que les autres isoformes de SIK (SIK1 et SIK3) pourraient compenser l’absence de SIK2. L’utilisation d’un nouvel inhibiteur spécifique des 3 isoformes de SIK, nous a permis de confirmer cette hypothèse.ConclusionEn conclusion, notre étude démontre que la voie LKB1-SIKs inhibe la gluconéogenèse hépatique. Ces résultats sont importants pour envisager le développement d’activateurs pharmacologiques des SIKs permettant de freiner la production hépatique de glucose chez les diabétiques de type 2.