IntroductionLes études génétiques d’association ont identifié de nombreux loci impliqués dans le diabète de type 2. En revanche, l’identification des gènes responsables et la caractérisation de leur fonction reste difficile chez l’Homme. Nous avons combiné des études génétiques et phénotypiques dans des modèles expérimentaux chez le rat pour identifier des gènes de régulation de l’équilibre glycémique.Matériels et méthodesDans le cadre d’un projet collaboratif international (www.euratrans.eu/), la cartographie génétique du contrôle de l’homéostasie glucidique a été entreprise dans une cohorte de 1 400 rats du stock hétérogène (NIH-HS) issu de 8 souches consanguines (BN/SsN, MR/NBUF/N, M520/N, WN/N, ACI/N, WKY/N, F344/N) et dans des souches congéniques des rats diabétiques Goto-Kakizaki (GK) et normoglycémiques BN. Le génotypage des rats HS a été effectué avec 265 551 marqueurs SNPs. Les études phénotypiques sont basées sur des tests de tolérance au glucose ip (NIH-HS) ou iv (congéniques) et la réponse insulinosécrétoire au glucose iv (congéniques).RésultatsNous avons identifié les loci de contrôle de la tolérance glucidique chez les rats NIH-HS dans des régions étroites des chromosomes 1, 2, 8,10,13 et 15. Une des régions associées du chromosome 1, qui réplique des résultats obtenus chez des hybrides d’un croisement F2 entre GK et BN, contient les gènes SLC1A1 et GLIS3, déjà impliqué dans le diabète chez l’Homme. Une souche congénique, contenant un haplotype d’origine GK couvrant SLC1A1, GLIS3 et seulement 16 autres gènes, montre un défaut de sécrétion d’insuline en réponse au glucose in vivo et in vitro. Des polymorphismes potentiellement fonctionnels identifiés dans SLC1A1 et GLIS3 chez le rat GK pourraient expliquer ces effets.ConclusionLes études génétiques et phénotypiques chez les rats NIH-HS permettent une cartographie fine directe de loci de susceptibilité au diabète, parmi lesquels le locus GLIS3 déjà impliqué dans le diabète du rat GK et dans des études d’association chez l’Homme. Les souches congéniques du rat GK permettent l’étude précise des effets fonctionnels des polymorphismes identifiés à ce locus.