IntroductionLe GFT505 est un nouvel agoniste des récepteurs nucléaires PPARα et PPARδ, qui améliore le profil lipidique et l’indice HOMA chez des patients pré-diabétiques. L’objectif de ce travail est d’étudier les effets du GFT505 sur la sensibilité à l’insuline chez l’homme.Patients et méthodesIl s’agit d’une étude pilote, randomisée contre placebo, en cross-over, chez 22 hommes insulinorésistants (HOMA > 3) avec une obésité abdominale. Un clamp hyperinsulinémique-euglycémique à 2 paliers (0,2 et 1,0 mUI.kg-1.min-1) avec infusion d’un traceur stable ([6,6 2H2]-glucose) était réalisé après chaque période de 8 semaines de traitement : GFT505 80 mg/j per-os ou placebo. Le critère primaire de l’étude était l’amélioration du GIR (glucose infusion rate) sous GFT505.RésultatsComparé au placebo, le GFT505 augmente le GIR de 21 % (3,79 ± 1,29 vs 3,13 ± 1,48 mg/kg. min ; p = 0,048) au 2^epalier du clamp, en faveur d’une amélioration de l’insulinosensibilité périphérique. Le GFT505 améliore également la sensibilité hépatique à l’insuline avec une potentialisation de 44 % de l’inhibition de la production hépatique de glucose au 1^erpalier (- 49,2 % ± 19,3 vs - 34,3 % ± 17,4 ; p = 0,0016). Les gènes cibles de PPARα/δ ne sont pas induits au niveau musculaire, suggérant une action hépatotrope du GFT505. Le GFT505 améliore aussi le profil lipidique avec une diminution des triglycerides (− 21,0%, p = 0,003), des acides gras libres (− 11,0 %, p = 0,03) et du LDL-C (− 13,1%, p = 0,006), ainsi que le bilan hépatique avec une diminution des γGT (− 30,4 %, p = 0,003) et des ALT (− 20,5 %, p = 0,004). La tolérance au GFT505 a été bonne avec l’absence d’événements indésirables graves.ConclusionCette étude démontre que le GFT505 est un nouvel insulinosensibilisateur, qui apparaît comme une option prometteuse pour le traitement des hépatopathies dysmétaboliques.