IntroductionLa dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) est la cible d’inhibiteurs pharmacologiques pour le traitement du DT2. Cependant, l’enzyme est majoritairement présente dans l’intestin (luminal, mucosal) et minoritairement dans le sang.Matériels et méthodesPour étudier l’action physiologique et cellulaire précise de ces inhibiteurs sur la DPP4 intestinale et le contrôle glycémique de faibes doses de sitagliptin ont été administrées à des souris suite à une charge orale de glucose.RésultatsL’utilisation d’une dose faible d’inhibiteur permettant d’inhiber l’activité de la DPP4 intestinale sans occulter l’activité circulante était suffisante pour améliorer les profils glycémiques. Cette prise en charge glycémique était cependant associée à une augmentation modeste de la sécrétion d’insuline et d’incrétines. Le traitement par des antagonistes aux récepteurs des incrétines ainsi que l’étude de souris knockout pour ces récepteurs montrent que les deux incrétines sont nécessaires au contrôle glycémique par la sitagliptin. Face à l’action très locale intestinale des inhibiteurs nous avons mesuré l’activation du système nerveux entérique en enregistrant le nerve vague. La sitagliptin augmente l’activité du nerf en réponse au glucose qui peut être entièrement inhibé par un antagoniste du récepteur au GLP-1. Enfin, puisque les inhibiteurs de DPP4 préviennent la production globale de dipeptides issus de l’activité endopeptidase de la DPP4 nous avons suggéré que cet effet contribue à l’action des inhibiteurs. L’administration de dipeptides correspondant à la dégradation du GLP-1 et du GIP augmente in vivo la sécrétion de glucagon et diminue celle de l’insuline en réponse à une charge orale en glucose ainsi quein vitrosur îlots de souris et humains préincubés avec ces dipeptides.Conclusionnous montrons que les DPP4i contrôlent la glycémie en agissant sur l’enzyme intestinale, recrutant les récepteurs aux incrétines, le système nerveux entérique, et prévenant la production de dipeptides bioactifs sur le pancréas.