Introduction: La production endogène de glucose est une fonction restreinte à trois tissus : le foie, le rein et l’intestin qui, seuls, expriment la glucose-6-phosphatase (G6Pase). Les souris transgéniques invalidées pour la sous-unité catalytique de la G6Pase spécifiquement dans le foie (B6.g6pc^ex3del.SA^+/CreERT2) sont capables de réguler leur glycémie même au cours du jeûne grâce à leurs productions intestinale et rénale de glucose. Nous avons voulu déterminer le rôle de l’intestin dans cette régulation.Matériels et Méthodes: Des souris B6.g6pc^ex3lox.SA^+/CreERT2(pour l’invalidation hépatique) et des souris B6.g6pc^ex3lox.Vill^+/CreERT2(pour l’invalidation intestinale) ont été croisées pour obtenir des souris doublement invalidées (DKO) par une stratégie Cre-Lox ciblée et inductible. La glycémie des souris a été étudiée au cours du jeûne. Les activités des enzymes de la néoglucogenèse ont été déterminées sur des homogénats tissulaires.Résultats: La glycémie des souris DKO est fortement diminuée (61 ± 2,3 mg/dL) à 6 h de jeûne, comme celle des souris invalidées dans le foie (L-g6pc-/-), en raison de l’absence de glycogénolyse hépatique. Au contraire, les souris témoins maintiennent leur glycémie (169 ± 3,9 mg/dL). Au cours du jeûne prolongé, la glycémie des souris DKO reste basse (environ 60 mg/dL) alors que celle des souris L-g6pc-/- augmente dès 16 h de jeûne, pour atteindre environ 100 mg/dL à 48 h de jeûne. A l’euthanasie des souris, les activités G6Pase et phosphoénol pyruvate carboxykinase cytosolique rénales des souris DKO étaient augmentées par rapport à celles des souris témoins et comparables à celles des souris L-g6pc-/-.Conclusion: En l’absence de production hépatique et intestinale de glucose, les reins sont capables d’assurer le maintien d’une glycémie minimale, compatible avec la survie au cours du jeûne. Nos résultats suggèrent aussi que la néoglucogenèse intestinale, lorsqu’elle s’ajoute à la néoglucogenèse rénale, permet le maintien d’une glycémie physiologique dans cette situation.