IntroductionLa production endogène de glucose est une fonction restreinte à 3 tissus : le foie, le rein et l’intestin qui, seuls, expriment la glucose-6-phosphatase (G6Pase). L’hypothèse d’une augmentation de la sensibilité à l’insuline induite par la production intestinale de glucose, qui aurait aussi des effets bénéfiques sur le comportement alimentaire, a été émise.Matériels et méthodesNous avons développé un modèle de souris invalidées pour le gèneg6pcspécifiquement au niveau de l’intestin (sourisg6pc^−/−) par une stratégie Cre-Lox ciblée (promoteur de la villine), inductible par le tamoxifène. L’invalidation intestinale du gèneg6pca été réalisée chez des souris de 8 semaines et confirmée par PCR après l’euthanasie des souris, 10 jours ou 6 semaines après l’induction de la déficience. Des tests de tolérance au glucose et de sensibilité à l’insuline ont été réalisés. Les activités des enzymes de la néoglucogenèse ont été déterminées sur des homogénats tissulaires.RésultatsLa glycémie des sourisg6pc^−/−n’était pas différente de celle des souris témoins à 6 h comme à 16 h de jeûne. Les activités G6Pase hépatiques et rénales étaient similaires chez les sourisg6pc^−/−et les souris témoins. Une semaine après invalidation, alimentées par un régime classique, les sourisg6pc^−/−présentaient une résistance à l’insuline et une intolérance au glucose par rapport à des souris témoins. Ces anomalies étaient amplifiées après 4 semaines d’invalidation. Soumises pendant une semaine à un régime enrichi en protéines, les sourisg6pc^−/−ne modifiaient pas leur prise alimentaire par rapport à une alimentation classique, alors que les souris témoins la diminuaient de 20 %.ConclusionLes souris invalidées pour le gène de la G6Pase intestinale présentent une diminution de leur sensibilité à l’insuline qui se développe au cours du temps. Elles sont insensibles à l’effet de satiété induit par les protéines alimentaires. Ces résultats constituent la preuve moléculaire du rôle crucial de la néoglucogenèse intestinale dans le contrôle de l’homéostasie glucidique et énergétique.