IntroductionSIM1 joue un rôle important dans la différenciation neuronale du noyau para-ventriculaire de l’hypothalamus, siège de la régulation de la prise alimentaire. Les souris haplo-insuffisantes enSIM1présentent une obésité hyperphagique. Des anomalies au locus 6q16 humain, incluant de façon hétérozygote des délétions et translocations équilibrées de la région contenantSIM1, sont responsables d’une obésité sévère et parfois d’un syndrome Prader-Willi-like. Cependant il n’a jamais été formellement établi que des anomalies fonctionnelles deSIM1pouvaient être responsables d’obésité monogénique.Patients et méthodesNous avons séquencé la région codante deSIM1de 222 individus obèses, 66 patients atteints d’un syndrome Prader-Willi-like et 291 individus non-obèses. L’impact fonctionnel des mutations a été testé par des expériences de gène rapporteur réalisées dans des cellules HeLa.RésultatsNous avons mis en évidence 5 mutations rares non synonymes chez des patients obèses. Ces mutations n’ont pas été retrouvées chez les individus de poids normal et coségrègent avec l’obésité et le surpoids dans les familles des porteurs. Les expériences de gène-rapporteur ont permis de montrer une perte de fonction des protéines mutées par rapport à la protéine sauvage.De plus, les mutations SIM1 semblent être associées à un spectre clinique particulier. En plus d’une augmentation significative du z-score de l’IMC (+3,5 déviation standard, p = 6,29x10⁻⁴) et d’une perturbation du comportement alimentaire, les individus porteurs de mutations pathogéniques deSIM1présentent notamment pour la plupart une diminution de la résistance à la leptine induite par l’obésité et une réponse à l’hyperglycémie provoquée par voie orale similaire aux individus non obèses. Certains patients présentent également un retard mental de type syndrome de Prader-Willi.DiscussionDes mutations de SIM ont été trouvées dans des formes syndromiques et monogéniques.ConclusionSIM est à l’origine d’un nouveau syndrome.