IntroductionChez l’adulte, le MODY3 est la forme la plus fréquente de diabète monogénique et se caractérise par une grande variabilité phénotypique. Nous avons étudié le rôle des caractéristiques moléculaires des mutationsHNF1Adans cette variabilité d’expression clinique.Patients et méthodesNous avons analysé les mutations identifiées chez 356 patients MODY3 non apparentés et recherché une relation entre l’âge au diagnostic de diabète et les caractéristiques de la mutation. Les mutations ont été classées en fonction¹de leur type : mutations faux-sens (substitution d’acide aminé)vstronquantes incluant les substitutions non-sens, les délétions/insertions et les substitutions sur des sites d’épissage,²du domaine fonctionnel affecté : HNF1A est composé de trois domaines : dimérisation, liaison à l’ADN et transactivation, et³du nombre d’isoformes affectées : trois isoformes sont générées par épissage alternatif : A (exons 1-10), B (exons 1-7) et C (exons 1-6).RésultatsLes mutations faux-sens touchent préférentiellement les domaines de dimérisation et de liaison à l’ADN (74 %), alors que les mutations tronquantes sont surtout présentes dans le domaine de transactivation (62 %). Dans 83 % des cas les mutations affectent les exons 1 à 6, et donc les trois isoformes. L’âge au diagnostic était plus précoce chez les patients porteurs de mutations tronquantes par rapport aux mutations faux-sens (18 ansvs22 ans, p = 0,005). Les mutations faux-sens affectant les domaines de dimérisation et de liaison à l’ADN étaient associées à un âge au diagnostic plus précoce que celles touchant le domaine de transactivation (20 ansvs30 ans, p = 10^–4). Les mutations fauxsens affectant les trois isoformes et non une ou deux isoformes, étaient associées à un âge au diagnostic de diabète également plus précoce (p = 0,03). En revanche, aucune différence d’âge au diagnostic n’était observée pour les mutations tronquantes quelle que soit leur position, ce qui suggère des conséquences fonctionnelles communes par haploinsuffisance.ConclusionCes données montrent qu’une partie de la variabilité de l’expression clinique du MODY3 peut être expliquée par le type et la position des mutationsHNF1A. Ces résultats devront être pris en compte dans les travaux étudiant l’influence de gènes modificateurs dans la variabilité phénotypique du MODY3.