IntroductionL’AMPK participe à la régulation coordonnée du métabolisme énergétique, de la prise alimentaire et de la sensibilité des tissus en réponse à de nombreux signaux métaboliques et hormonaux. Ces propriétés lui confèrent un rôle de cible pharmacologique dans le traitement du diabète, insulinorésistance, et obésité. En effet, les premiers activateurs de l’AMPK utilisés, comme l’AICAR ou la metformine, ont permis d’améliorer les paramètres métaboliques de différents modèles murins diabétiques. Néanmoins, l’utilisation de ces agents pour mimer les effets d’une activation de l’AMPK est critiquable en raison de leurs effets indésirables sur le métabolisme énergétique (inhibition de la production d’ATP). Récemment, un nouvel activateur de l’AMPK, A-769662, qui ne modifie pas les taux intracellulaires en ATP a été développé. Notre objectif a été de déterminer le mode d’action et la spécificité de ce composé dans l’activation de l’AMPK.Matériels et méthodesNous avons testé l’effet du A-769662 sur différents modèles cellulaires (fibroblaste, hépatocyte, muscle) délétés pour les sous-unités catalytiques de l’AMPK ou l’AMPK kinase LKB1.RésultatsContrairement à l’AICAR et à la metformine, A-769662 est un activateur direct de l’AMPK qui reproduit les effets de l’AMP en agissant sur l’activation allostérique et l’inhibition de la déphosphorylation de l’AMPK. Cependant ce composé n’a aucun effet sur la liaison de l’AMP à la sous-unité régulatrice gamma. L’induction de la phosphorylation de l’acétyl CoA carboxylase par ce composé est strictement dépendante de la présence d’AMPK puisqu’elle est perdue dans des fibroblastes embryonnaires et des hépatocytes dépourvus d’activité AMPK. De plus, la phoshorylation de l’acétyl CoA carboxylase par A-769662 est également abolie dans des muscles squelettiques dépourvues d’activité pour l’AMPK kinase, LKB1.DiscussionNos résultats montrent que le composé A-769662 est un nouvel activateur pharmacologique direct et spécifique de l’AMPK et que son utilisation est à privilégier par rapport à celle de l’AICAR et de la metformine, activateurs indirects et non spécifiques de l’AMPK.ConclusionLa compréhension du mécanisme d’action de ce nouvel activateur permettra le développement et le design de nouveaux activateurs directs de l’AMPK qui pourront être utilisés pour le traitement des désordres métaboliques chez l’homme.