IntroductionLa metformine est aujourd’hui un des principaux antidiabétiques oraux utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Son mécanisme d’action cellulaire exact reste toutefois à élucider. La découverte de l’effet activateur de la metformine sur la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme jouant un rôle de senseur énergétique cellulaire, pourrait expliquer certaines de ses propriétés thérapeutiques. Cependant, la voie de signalisation impliquée dans cette activation, notamment au niveau hépatique, reste controversée. En effet, malgré le fait qu’il ait été montré que la metformine inhibe le complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale, des travaux initiaux ont plutôt conclus que celle-ci activait l’AMPK sans modifier l’état énergétique cellulaire. Cependant, cette assertion est aujourd’hui de plus en plus souvent remise en question. Le but de notre étude était de tester l’hypothèse selon laquelle l’activation de l’AMPK hépatique par la metformine est bien associée à une modification de l’énergétique cellulaire.Matériels et méthodesDes hépatocytes isolés de foies de rat ou humains ont été mis en culture et traités avec différentes concentrations de metformine. L’expression et l’activité de l’AMPK ainsi que les concentrations intracellulaires des nucléotides de l’adénine ont été déterminées. La consommation d’oxygène d’hépatocytes isolés de foies de souris contrôle ou génétiquement inactivées pour les deux sous-unités catalytiques de l’AMPK (AMPKα1α2^-/-LS) a également été mesurée après traitement à la metformine.RésultatsDes concentrations thérapeutiques de metformine (>100 μm) activent l’AMPK, aussi bien dans les hépatocytes murins qu’humains, cet effet étant clairement associé à une augmentation du rapport AMP/ATP. Contrairement aux hépatocytes de rats, ceux provenant de foies humains n’expriment quasiment pas d’AMPKα2 et la metformine n’active donc que l’isoforme α1 chez cette espèce. De manière intéressante, l’inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire par la metformine persiste dans les hépatocytes de souris AMPKα1α2^-/-LSdémontrant que ses effets mitochondriaux sont également indépendants de l’AMPK.ConclusionNos travaux confirment que la mitochondrie est la cible première de la metformine et que l’activation de l’AMPK hépatique est associée à une modification des nucléotides de l’adénine (baisse de l’ATP, augmentation du rapport AMP/ ATP), conséquence de son inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire.