Longtemps mis en évidence par méthode sérologique, le polymorphisme HLA de classe I (HLA-A, B, C) et de classe II (HLA-DR, DQ, DP) peut maintenant l'être par biologie moléculaire. Le génotypage HLA reste néanmoins complexe du fait du grand nombre d'allèles de classe I et de classe II [82 allèles HLA-A, 174 HLA-B, 38 HLA-C, 166 HLA-DRB1, 27 HLA-DQB1, 71 HLA-DPB1 (nomenclature 1996)]. L'ensemble des techniques modernes de biologie moléculaire peuvent être utilisées (PCR-RFLP, PCR-SSOP, PCR-SSP et PCR-SBT), et le choix de la méthode est fonction du nombre de génotypages à effectuer par jour et de la rapidité avec laquelle les résultats doivent être rendus. Le degré de résolution des résultats peut être de deux niveaux : - le premier appelé résolution générique, ou low resolution, apporte des informations identiques à celles obtenues par les méthodes sérologiques. Cette résolution est suffisante pour le typage des donneurs et des receveurs de greffes d'organes et de greffes de moelle osseuse intrafamiliales génotypiquement identiques, de même que, le plus souvent, pour les recherches d'associations HLA et maladies; - le deuxième appelé résolution spécifique, ou high resolution, détermine les « sous-variants » des allèles portés par l'individu. Cette résolution est indispensable pour le génotypage des couples donneurs-receveurs de greffe de moelle osseuse non apparentés. La seule limite à l'utilisation exclusive, dans le futur, des méthodes de biologie moléculaire au détriment des méthodes sérologiques réside dans le fait que certains allèles, détectés au niveau génique, sont non exprimés sur la membrane cellulaire et, de ce fait, non fonctionnels.