Le lupus systémique est une maladie auto-immune systémique d’expression clinique très hétérogène. Cette variabilité de l’expression clinique et de la sévérité explique la nécessité mais aussi la complexité du développement de nouvelles thérapeutiques. Plusieurs biothérapies ciblant des voies physiopathologiques différentes ont été développées ces 15 dernières années, avec des résultats encourageants en phase 2, rarement confirmés en phase 3. Des données récentes, détaillées dans cette revue, ont permis au bélimumab, un anticorps monoclonal anti-BLyS (B lymphocyte stimulator), d’être la première biothérapie retenue dans l’indication lupus systémique. D’autres molécules se sont engouffrées dans la brèche en ciblant toujours le lymphocyte B. C’est notamment le cas du tabalumab et du blisibimod, deux anti-BLyS, de l’atacicept, un anti-BLyS et -APRIL (A proliferation-inducing ligand) et de l’epratuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD22. Le regain d’intérêt pour cette voie a aussi relancé la recherche clinique pour le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20, dans le lupus systémique, avec de nouvelles études de stratégie. Le blocage de la voie des interférons de type 1 (1-IFN), avec en chef de file, l’anifrolumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur des 1-IFN, représente aussi une nouvelle piste prometteuse. Dans cette revue, nous résumons les résultats de ces différentes études, leur pertinence clinique, présentons les cibles les plus prometteuses, et analysons les raisons possibles des différents échecs rencontrés, en critiquant notamment les critères de sélection des patients, les critères de réponse au traitement et l’utilisation erratique de fortes doses de corticoïdes.