Les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la survenue d'une maladie lupique. La prévalence des formes familiales est estimée à plus de 5 % et la concordance de la maladie est observée chez environ 40 % des jumeaux monozygotes. La transmission génétique est complexe, faisant intervenir des interactions entre différents gènes de susceptibilité et probablement, des gènes protecteurs, comme le suggèrent les études génétiques chez la souris. Les résultats des premières études génétiques familiales montrent qu'il existe près d'une cinquantaine de régions chromosomiques pouvant intervenir dans la transmission de la maladie. Des liaisons significatives ont été observées pour au moins six régions, dont deux sont situées sur le chromosome 1, une région proche de la région HLA sur le chromosome 6 et 3 régions sur les chromosomes 2, 4 et 16. De nombreux gènes candidats ont été étudiés, du fait de leurs localisations ou de leurs rôles possibles dans la pathogénie de la maladie. La région HLA et les déficits en facteur du complément pourraient favoriser la présentation d’antigènes nucléaires conduisant à la formation d'auto-anticorps. Le polymorphisme génétique des cytokines et peut être, du récepteur T pourrait intervenir dans les mécanismes de dysrégulation de l'activité lymphocytaire. Le polymorphisme des récepteurs Fc des immunoglobulines pourraient influencer les mécanismes de clearance des complexes immuns et favoriser ainsi les lésions tissulaires. La poursuite de ces études génétiques est indispensable pour permettre non seulement une meilleure compréhension de la maladie, mais également pour la recherche de nouveaux traitements.