Pour comprendre le rôle d'un gène sur un trait phénotypique complexe et pour établir son rôle éventuel dans la pathogenèse, des approches cliniques, physiologiques, génétiques, épidémiologiques, entre autres, sont combinées. Le développement d'études génétiques dans l'obésité a conduit à l'identification de situations d'obésités monogéniques rares concernant des mutations dans le gène de la leptine, de son récepteur, des gènes de la pro-opiomélanocortine, de la proconvertase 1 et du récepteur aux mélanocortines de type 4. Ici, le risque de développer une obésité sévère est grand tant les voies physiologiques, dans lesquelles interviennent les produits des gènes, jouent un rôle fondamental pour la régulation pondérale. Les obésités communes sont en revanche les plus fréquentes. Les études génétiques tentent d'identifier les gènes en cause, probablement nombreux, intervenant en interaction avec l'environnement. Les résultats de ces études génétiques sont difficiles à appréhender, souvent discordants, traduisant le caractère complexe d'une maladie aux causes multiples.