IntroductionLes métastases cérébrales du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) présentent une réponse insuffisante au traitement par erlotinib (Tarceva^®) et restent une cause importante de mortalité. Cela pourrait notamment s’expliquer par l’activité de la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2), deux transporteurs d’efflux qui limitent le passage cérébral de la plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Il est difficile de prédire l’impact de ces transporteurs sur l’exposition cérébrale de l’erlotinib, compte tenu d’importantes différences d’expression P-gp/BCRP entre rongeurs et humains.Matériel et méthodeLa cinétique cérébrale de l’erlotinib a été mesurée par imagerie dynamique TEP au [11 C]erlotinib chez le babouin. La distribution basale (n = 4) a été comparée à celles obtenues lors d’une perfusion i.v continue (i) d’élacridar, un puissant inhibiteur P-gp/BCRP (n = 3 ; 12 mg/kg/h) ou (ii) d’une forte dose d’erlotinib (10 mg/kg/h ;n = 4). Au cours des acquisitions, la cinétique plasmatique du [11 C]erlotinib (radio-HPLC) ainsi que celles de l’erlotinib ou de l’élacridar (HPLC-UV) ont été mesurées. La modélisation pharmacocinétique a permis d’estimer le volume de distribution du [11 C]erlotinib (VT, mL·cm⁻³), qui correspond au rapport tissu/plasma à l’équilibre.RésultatsLa distribution cérébrale du [11 C]erlotinib (VT = 0,22 ± 0,015 mL·cm⁻³) a été significativement augmentée (VT = 0,81 ± 0,21 mL·cm⁻³ ;p < 0,01 ; ANOVA puis test de Tukey) en présence d’élacridar (C = 10 μg·mL⁻¹ ; 16,6 μM). De fortes concentrations d’erlotinib (C = 6,9 μg·mL⁻¹ ; 16,0 μM) ont également permis, mais dans une moindre mesure, d’augmenter significativement la distribution cérébrale du [11 C]erlotinib (VT = 0,38 ± 0,033 mL·cm⁻³,p < 0,05).ConclusionL’imagerie TEP a permis de montrer l’influence déterminante des transporteurs d’efflux sur la distribution cérébrale de l’erlotinib chez le primate, dont le niveau d’expression P-gp/BCRP est proche de celui de l’Homme. Une saturation partielle de l’efflux peut être obtenue à des concentrations plasmatiques élevées. Il a été montré que de telles concentrations peuvent être atteintes et sont bien tolérées chez des patients recevant de fortes doses hebdomadaires d’erlotinib (1500 mg), induisant une réponse thérapeutique partielle vis-à-vis des métastases cérébrales du CBNPC.