Le trouble dépressif unipolaire est un trouble fréquent (15 % de la population générale sur la vie entière) et grave (augmentation de la morbi-mortalité, en particulier par suicide, retentissement fonctionnel majeur). Les formes chroniques (20 % des patients) et les formes résistantes (20 % des patients) d’épisodes dépressifs caractérisés unipolaires sont particulièrement fréquentes. Il est donc essentiel de progresser dans nos stratégies diagnostiques et thérapeutiques précoces, en amont de la résistance, au premier rang desquels les patients déprimés qui ne répondent pas à un traitement antidépresseur de première intention. En effet, la non réponse à un premier traitement antidépresseur est une situation fréquente puisqu’elle concerne deux tiers des patients traités par antidépresseurs en première intention pour un épisode dépressif caractérisé unipolaire[1]. Elle est également un réel enjeu thérapeutique puisque 40 % de ces patients présenteront une évolution péjorative vers la chronicité et/ou la résistance thérapeutique[2]. Paradoxalement, les travaux dans ce domaine sont rares. Mais quelques articles consacrés à ce sujet ont été récemment publiés, notamment dans la littérature internationale[1–4]. Ce symposium proposera une revue de la littérature française et internationale et soulignera l’importance d’optimiser nos stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour ces patients déprimés non répondeurs à un premier traitement antidépresseur. Il abordera cette question sous différents angles : comment définir et caractériser la non réponse à un traitement antidépresseur ? Quelle évaluation diagnostique, psychiatrique et somatique, proposer à ces patients et sur quels arguments ? Quelles stratégies médicamenteuses proposer ? Quelles stratégies psychothérapiques proposer ? Et comment combiner ces approches ?