IntroductionUne évaluation précise de la sécurité et de l’efficacité d’un médicament dans les études pharmaco-épidémiologiques nécessite de définir un modèle étiologiquement correct, prenant en compte les expositions aux médicaments dépendantes du temps, ce qui permettrait de voir comment les prises de médicaments passées influencent le taux d’occurrence de l’évènement d’intérêt. Un défi additionnel serait d’étudier la possible multitude d’évènements indésirables qui peuvent être associés à l’utilisation d’un même traitement, chacun impliquant potentiellement un mécanisme biologique diffèrent.MéthodesPour répondre simultanément à ces deux défis, nous avons développé, puis validé à l’aide de simulations, une nouvelle approche qui combine : (i) une modélisation flexible des effets cumulés des expositions variantes au cours du temps, avec (ii) la méthodologie des risques compétitifs. Plus précisément, nous avons utilisé l’approche de Lunn-McNeil dans le but de séparer l’effet d’un même traitement sur différents évènements (e.g. évènement indésirable A versus B) dans le cadre d’une extension du modèle proportionnel de Cox aux risques compétitifs. Ensuite, pour prendre en compte la dose du traitement administré, sa durée et le délai écoulé depuis l’exposition, nous nous sommes reposés sur un modèle flexible de l’exposition pondérée cumulée (« Weigthed Cumulative Exposure »–WCE) : WCE(τ|x(t),t < τ) = ∑w(τ–t)[x(t)], où τ représente le temps auquel le taux d’occurrence de l’évènement d’intérêt est évalué ; où x(t) représente le vecteur des doses passées prises aux tempst < τ ; et où la fonction w(τ–t) assigne l’importance des doses en les pondérant selon le temps écoulé depuis la prise de la dose (τ–t). La fonction w(τ–t) est modélisée à l’aide des B-splines cubiques de régression. Nous avons proposé également des tests du rapport de vraisemblance (LRT) qui permettent d’évaluer si les effets cumulatifs des expositions passées sur le taux des différents évènements indésirables sont identiques ou différents.RésultatsDans l’étude de simulation, nous avons évalué la précision des estimations des WCE spécifiques à chaque évènement, ainsi que l’erreur de type I et la puissance des LRT. Les résultats ont montré que les fonctions de poids w(τ–t) estimées sont capables de capturer la forme des fonctions de poids théoriques pour chacun des évènements compétitifs, et que les LRT offrent une comparaison fiable, sous différents scenarios tels que : (a) les deux effets ont la même ampleur ou non, et (b) la façon dont les doses passées se cumulent au cours du temps sont les mêmes ou non. L’application de cette méthode a permis de montrer qu’une certaine classe de traitements récents pour l’hypertension permet la prévention de l’AVC mais pas des coronaropathies.ConclusionPour conclure, les études pharmaco-épidémiologiques devraient considérer davantage les effets cumulés des expositions aux traitements dépendantes du temps et les risques compétitifs de différents évènements indésirables, au lieu de regrouper plusieurs évènements en un unique. Les résultats encourageants obtenus dans simulation et dans l’application sur données réelles montrent que ce modèle peut offrir un outil utile pour répondre à ces défis, ce qui pourrait améliorer l’évaluation du bénéfice/risque de différents traitements et aider à optimiser les pratiques de prescription.