Les maladies de système (connectivites, granulomatoses) peuvent s’associer de façon non rare à la survenue de neuropathies périphériques. Le diagnostic étiologique peut être complexe si la neuropathie inaugure la maladie. Il nécessite alors une étroite collaboration entre neurologues et internistes. À l’inverse, lorsque la maladie de système est déjà connue, la question principale reste celle de son imputabilité pour la neuropathie. Quelle que soit la situation, le diagnostic positif de la neuropathie se base sur une enquête électroclinique systématique et rigoureuse, précisant la topographie, l’évolutivité et le mécanisme de l’atteinte nerveuse. Certains examens d’imagerie, tel que l’IRM nerveuse et/ou plexique, ou parfois d’autres examens plus invasifs (biopsie cutanée ou neuromusculaire) permettent de préciser la topographie et le mécanisme lésionnel. L’imputabilité de la neuropathie au cours d’une maladie de système connue va principalement dépendre de son pattern électroclinique, dont les diagnostics alternatifs dépendent. Lors d’une neuropathie inaugurale, plusieurs éléments vont permettre d’orienter le diagnostic, comprenant le terrain sous-jacent (sujet jeune), d’éventuelles manifestations systémiques associées au second plan, (arthralgies inflammatoires, polyadénopathies), des résultats d’examens biologiques de première intention (lymphopénie, hypergammaglobulinémie, hypocomplémentémie), des auto-anticorps (antinucléaires, anti-ADN natifs, anti-SSA/B) et parfois des examens invasifs (biopsie neuromusculaire).