L’hypothèse d’une déficience monoaminergique a longtemps dominé le cadre conceptuel pour le développement de nouvelles stratégies antidépressives, mais les limites des traitements antidépresseurs conventionnels ciblant la signalisation monoaminergique ont récemment motivé la recherche de nouvelles voies d’action antidépressives. Le succès de la kétamine dans la prise en charge des troubles dépressifs a notamment provoqué un regain d’intérêt pour les substances hallucinogènes comme la psilocybine ciblant la signalisation sérotoninergique 5HT^2Aet les neurostéroïdes modulateurs allostériques des récepteurs GABA de type A comme la brexanolone. Contrairement aux traitements conventionnels, ces modulateurs des systèmes glutamatergique, sérotoninergique et GABAergique exercent un effet antidépresseur rapide, avec des délais de réponse thérapeutique allant de 24 heures à une semaine. En dehors de leur formidable intérêt clinique et de la recherche fantasmée d’une molécule « miracle » remplissant conjointement les attentes des patients et des cliniciens, ces nouvelles cibles pourraient conduire à l’identification de nouveaux biomarqueurs potentiels pour le développement d’antidépresseurs à action rapide et redéfinir les stratégies thérapeutiques dans les troubles de l’humeur.