L’histoire de la kétamine commence dans les années cinquante aux laboratoires Parke-Davis de Detroit. En 1956, Maddox synthétise la phencyclidine ou PCP. Domino étudie ses effets chez les animaux et en 1958, Greifenstein fait les premiers essais du Sernyl chez l’homme. Le Sernyl provoquait des troubles psychiques sévères et prolongés. En raison de ses effets psychédéliques, il devint une drogue de rue sous le nom de « poussière d’ange ». Calvin Stevens synthétisa la kétamine en 1962. Elle fut étudiée chez l’homme en 1964 par Domino et Corssen qui décrivirent l’anesthésie dissociative. Elle fut brevetée en 1966 sous le nom de Kétalar et administrée aux blessés de la guerre du Vietnam. Ses effets psychédéliques et l’arrivée du propofol la firent tomber en désuétude. Cependant, la découverte du récepteur NMDA et son inhibition non compétitive par la kétamine révolutionnèrent la pathophysiologie de l’hyperalgésie et du fonctionnement mental. Au début des années 1990, la découverte de l’hyperalgésie induite par les opioïdes provoqua un changement de paradigme dans la prise en charge de la douleur et le retour de la kétamine comme médicament anti-hyperalgésique. Elle est aujourd’hui sous le feu des projecteurs dans le domaine de la dépression résistante au traitement et a été proposée comme antidépresseur d’action rapide chez les patients à haut risque suicidaire.