Le trouble bipolaire (TB) est un trouble sévère de l’humeur (2 % de la population générale, sixième cause de handicap, 50 % des cas avant 21 ans) caractérisé par un taux élevé de récurrences (70 à 80 % de rechutes en moyenne à deux ans et malgré le traitement). Le lithium est le traitement de référence pour la prévention de ces rechutes. L’évaluation de cette efficacité prophylactique (espacement et diminution de l’intensité des rechutes) nécessite plusieurs années de traitement continu (au minimum deux ans). Quarante pour cent des patients traités par lithium n’ont pas un cours évolutif amélioré de la maladie, ce qui pourrait être lié à des connaissances insuffisantes concernant la forme retard (Li LP) essentiellement utilisée : (i) aucune étude pharmacocinétique (PK) de l’adulte, du lithium plasmatique n’est disponible pour le Li LP dont la fourchette thérapeutique (mesurée à 12 heures) est fondée sur des correspondances approximatives avec les lithiémies cibles du lithium à libération immédiate (taux résiduel), (ii) aucune étude pharmacodynamique (PD) contributive (efficacité prophylactique) n’a permis de valider la fourchette thérapeutique utilisée en pratique courante. Les mécanismes de transport du Li au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE) sont le siège de régulations qui sont mal connues mais il existe des arguments qui suggèrent fortement une plasticité de cette dernière sous l’influence du Li. Dans cet article, nous passons en revue les développements nécessaires de la recherche qui permettront de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette variabilité de la réponse au lithium.