Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (HHC) sont caractérisés par une absence du développement pubertaire et d’une infertilité causés par une déficience de la sécrétion hypothalamique de GnRH. La prévalence de cette pathologie est d’environ 1/10 000. Les HHC sont habituellement divisés en deux entités cliniques : le syndrome de Kallmann associant l’HH à une anosmie, et l’HHC sans anosmie. Cette pathologie est une maladie génétique hétérogène possédant plusieurs modes de transmission. Depuis une vingtaine d’années, plus de 30 gènes ont été découvert dans la pathogenèse de l’HHC, cependant plus de 45 % des cas n’ont toujours pas d’étiologies génétiques.Le séquençage par « whole-exome » dans une cohorte de 134 patients, incluant les familles, a permis de souligner l’implication de nouveaux gènes candidats : le récepteurDCCet son ligandNetrin-1, qui sont associés à la migration des neurones à GnRH. Cinq variations hétérozygotes du gèneDCC, extrêmement bien conservées au sein des espèces, sont mises en évidence chez 6 patients dont 2 frères jumeaux porteurs également d’une variation hétérozygote de laNetrin-1. Par l’étude de l’expression et de la localisation protéique, de la signalisation MAPK/ERK et de la liaison ligand/récepteur, nous démontrons que ces variations, exprimées seules ou de manière combinée, entraînent une perte de fonction dans les divers systèmes testés.Cette étude, combinant séquençage à haut débit et analyses fonctionnelles, rapporte pour la première fois des mutations dans les gènesDCCetNETRIN-1 impliqués dans l’HHC et permet une meilleure compréhension du système GnRH ainsi que de sa physiopathologie.