Le développement d’agents immunosuppresseurs a permis l’essor de la transplantation rénale depuis 50 ans. Les inhibiteurs de calcineurine, à la base des stratégies immunosuppressives actuelles, sont associés à une néphrotoxicité importante. Ces traitements ne sont pas spécifiques de la réponse allo-immune et sont associés à un risque majoré d’infections et de cancers. Enfin, les traitements utilisés ciblent principalement les lymphocytes T et ne préviennent pas suffisamment le développement des anticorps anti-HLA, associés aux rejets médiés par les anticorps et cause majeure de perte des transplants au long cours. Le développement de nouveau traitements immunosuppresseurs reste donc un enjeu majeur en transplantation. Une voie prometteuse de développement de nouveaux immunosuppresseurs est le blocage de la costimulation (activation lymphocytaire). Les agents inhibant l’interaction CD40-CD40 ligands permettraient de contrôler à la fois la réponse allogénique T et B. Les anticorps anti-CD28 permettraient le développement de cellules T régulatrices. Plusieurs essais cliniques évaluant ces différents agents sont en cours. Les traitements validés en cas de rejet médié par les anticorps sont peu nombreux (échanges plasmatiques, immunoglobulines intraveineuses). Les traitements en cours de développement reposent sur l’élimination des anticorps (Imlifidase), l’inhibition de l’activation des lymphocytes B et des plasmocytes (anti-IL-6/IL-6R, anti-CD38…), l’inhibition du complément. Leur validation est rendue difficile par l’hétérogénéité des phénotypes de ce type de rejets. Enfin, des stratégies thérapeutiques innovantes afin d’obtenir une tolérance du transplant sont en cours de développement, basées sur la thérapie cellulaire (greffe de cellules souches, cellules mésenchymateuses, cellules régulatrices).