Nouvelle approche thérapeutique du cancer. Interruption des voies de signalisation dérégulées par inhibition des interactions inter-protéiques : exemple de la protéine Grb2 dans la signalisation induite par les protéines à activité tyrosine kinase
Auteurs : Vidal M1, Liu W1, Gril B1, Assayag F1, Poupon M1, Garbay C1Les voies de signalisation induites par les récepteurs des facteurs de croissance sont dérégulées dans la plupart des cancers et constituent des cibles pour la recherche de nouveaux agents pharmacologiques. L’obtention d’agents anti-tumoraux, inhibiteurs de leur activité tyrosine kinase, actifs en thérapeutique humaine, a conforté cette approche. Dans le but de concevoir des agents anti-tumoraux, capables d’interrompre les voies de signalisation induites par des protéines oncogéniques ou surexprimées, nous avons entrepris une nouvelle recherche par inhibition des interactions inter-protéiques impliquant ces protéines ou des protéines situées en aval dans la cascade de signalisation. La protéine choisie Grb2 est une protéine adaptatrice située en aval de HER2/ErbB2, surexprimée dans plusieurs cancers dont les cancers du sein non hormonaux-dépendants associés à un mauvais pronostic. L’approche consiste à concevoir des composés de très forte affinité pour la protéine Grb2, empêchant son interaction avec ses partenaires et servant ainsi d’interrupteur moléculaire. Des inhibiteurs peptidiques ont été conçus de façon rationnelle sur des bases structurales. Leur capacité à inhiber les interactions de Grb2 dans la voie de signalisation Ras dépendante, ainsi que leurs effets anti-prolifératifs et anti-tumoraux potentiels sont décrits.
Des descripteurs MeSH seront prochainement assignés à cet article.