La maladie de Hirschsprung (MH, mégacôlon aganglionique) est une malformation congénitale fréquente considérée comme une neurocristopathie d’origine multigénique. Plusieurs gènes de susceptibilité ont été identifiés dans cette pathologie dont le proto-oncogène RET, le récepteur B aux endothélines (EDNRB), et l’un de ses ligands l’endothéline 3 (EDN3). RET est le gène majeur et une mutation est identifiée dans 50 % des cas familiaux et 15 à 20 % des cas isolés de MH. Les gènes de la cascade des endothélines, identifiés grâce aux modèles murins spontanés associant un mégacôlon et une anomalie de pigmentation du pelage, rendent compte à l’état homozygote d’une association rare, le syndrome de Shah-Waardenburg et, à l’état hétérozygote, d’environ 5 % des cas de MH isolés. Ces résultats démontrent l’hétérogénéité génétique de la MH. D’autres gènes candidats, comme en particulier les ligands de RET (GDNF et Neurturine) ne sont à eux seuls ni nécessaires, ni suffisants pour rendre compte de la maladie. La MH paraît un excellent modèle pour l’étude des maladies d’origine multigénique et pourra être d’une aide précieuse dans l'approche de maladies multigéniques fréquentes et plus complexes, comme le diabète ou l’hypertension artérielle. Enfin, la connaissance des bases moléculaires dans cette pathologie devrait enrichir nos connaissances sur le développement du système nerveux entérique chez l’Homme.