L'hypothèse d'une activation immunitaire et inflammatoire se développant au cours de l'insuffisance cardiaque chronique et susceptible d'auto-entretenir la maladie est étayée par de nombreux travaux expérimentaux et cliniques. Les taux plasmatiques des cytokines, et particulièrement du tumor necrosis factor α (TNFα) sont élevés aux stades évolués de la maladie, surtout chez les patients cachectiques. La corrélation avec les autres marqueurs plus traditionnels de cette pathologie, notamment neurohormonaux, n'est pas très forte suggérant des mécanismes probablement distincts. Ces cytokines regroupent des molécules très diverses aux effets multiples et non spécifiques voire bénéfiques. Cependant, une perte de leur régulation au cours d'une maladie cardiaque sévère pourrait conduire à des effets délétères sur le coeur. Les effets expérimentaux du TNFα (minipompes, animaux transgéniques) comprennent des éléments de myocardite, de dilatation cavitaire et de dysfonction contractile. Des essais thérapeutiques à grande échelle, utilisant des antagonistes du TNFα d'effet durable pourraient venir prochainement confirmer l'hypothèse inflammatoire d'une interaction mutuelle entre l'insuffisance cardiaque et la production de cytokines.