De la fonction glycogénique du foie à la régulation des gènes par le glucose.
Auteurs : Kahn A1Le glucose, que Claude Bernard a démontré en 1850 être synthétisé et sécrété par le foie, est un régulateur important de la transcription des gènes dans toutes les formes de vie. Chez les vertébrés, il contrôle particulièrement la transcription de gènes du métabolisme dans le foie et le tissu adipeux; il active des gènes qui codent pour des enzymes et des régulateurs de la glycolyse et de la lipogenèse. En utilisant le gène de la pyruvate kinase de type L comme modèle, nous avons démontré que la régulation transcriptionnelle par le glucose dans les cellules hépatiques exigeaient: - la présence du transporteur de glucose GLUT2 qui permet une déplétion efficace du glucose et du glucose 6-phosphate dans des hépatocytes cultivés en condition gluconéogénique; la phosphorysation du glucose en glucose 6-phosphate, catalysée, soit par la glucokinase, dépendante de l'insuline, soit par d'autres isoformes d'hexokinase, indépendantes de l'insuline; - très probablement, l'engagement du glucose 6-phosphate dans la voie des pentoses phosphates; - la modulation d'une cascade de protéine kinases et de protéine phosphatases, et plus particulièrement l'inhibition de la protéine kinase activée par le 5'AMP; - cette cascade module l'activité d'un complexe de réponses au glucose assemblé sur un élément d'ADN appelé le GIRE (Glucose-response element) qui est localisé dans les régions régulatrices des gènes sensibles au glucose; - les transactivateurs USF appartiennent à ce complexe et sont requis pour une activation normale de la transcription par le glucose, comme cela est démontré par le phénotype des souris déficientes en USF obtenues par recombinaison homologue. L'étude de ces souris suggère que les transactivateurs USF pourraient être impliqués dans l'activation nutritionnelle de toute une série de gènes contrôlés par le glucose et non par l'insuline elle-même. Notamment, les gènes de la lipogenèse et le gène ob qui code pour l'hormone de satiété leptine, ont une réponse anormale au régime riche en sucre chez les souris déficientes en USF; le potentiel de transactivation des facteurs USF pourrait être modulé par un système détecteur du glucose mettant en jeu le facteur de transcription COUP-TFII; le rôle principal de l'insuline dans la réponse transcriptionnelle au glucose est d'induire le gène de glucokinase, et donc de permettre la synthèse du glucose 6-phosphate; - le glucagon agissant par l'intermédiaire de l'AMP cyclique inhibe la transcription du gène du pyruvate kinase L, principalement par activation de la protéine kinase PKA. La sous-unité catalytique de cette kinase pourrait phosphoryler des composants du complexe de réponse au glucose ou le facteur HNS4 lié à un site contigu au GIRE. En conclusion, grâce à une approche pluridisciplinaire qui utilise des méthodes allant de celles dérivées des travaux de Claude Bernard jusqu'aux techniques les plus modernes de la biologie moléculaire, des progrès très importants ont été faits ces dernières années dans la compréhension des mécanismes de la régulation de la transcription des gènes sensiblcs au glucose chez les vertébrés.